福州大學ACS Nano：氫氣療法—從炎癥治療到腫瘤治療中的機理及應用

【研究背景】

自1998年諾貝爾生理醫學獎授予NO治療心血管疾病以來，氣體療法逐漸開始興起。通過嚴格控制其濃度，可以利用NO、CO、SO₂、H₂等氣體殺死惡性細胞。其中一些氣體作為微量元素存在于人體中，并在各種信號通路中充當信號分子。此外，它們的副產物幾乎沒有副作用，這使氣體治療成為一種安全有效的臨床應用選擇。H₂一直被認為是一種相對惰性的氣體，不會影響體內的氧化還原代謝反應或活性自由基（ROS）等，但最近的研究發現，H₂可以與羥基自由基(·OH)和過氧亞硝酸根陰離子(ONOO^?)相互作用并清除這二者。此外，1975年報道了H₂的第一次治療用途，他們發現高壓H₂會使攜帶腫瘤的無毛白化小鼠的鱗狀癌細胞消退。從那時起，在動物模型和臨床試驗中的大量研究報道了H₂的抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡和抗腫瘤功能。理論上，如果可以在疾病部位控制H₂持續產生和強力釋放，則治療效果將大大提高。此外，盡管H₂具有顯著的抗腫瘤作用，但其潛在的機制尚未闡明。

【成果簡介】

近期，福州大學楊黃浩教授、宋繼彬教授聯合美國國立衛生院陳小元教授討論了H₂的治療效用及其可能的機制，主要關注通過靶向納米載體遞送H₂用于癌癥治療的可能性，文章最后討論了目前H₂療法的挑戰，并對這個新興領域提供了一些前瞻性見解。該成果近日以“Hydrogen Gas from Inflammation Treatment to Cancer Therapy” 為題發表在知名期刊ACS Nano上。

【圖文導讀】

在這篇前瞻性文章中，作者討論了H₂的治療作用及其可能的機制，主要關注通過納米載體靶向傳遞H₂用于癌癥治療的可能性。

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圖一：氫氣治療載、應用及可能機理

H₂治療的載體、H₂發生器、H₂治療的應用范圍以及其可能的機理示意圖。

最佳濃度和氫氣作用途徑

吸入的含氫空氣（HCA）中的H₂濃度目前不超過4％。低H₂濃度已顯示出對眼睛局部炎癥、耳、鼻、和肝以及胰腺炎治療、全身性炎癥綜合征、敗血癥、和神經退行性疾病的治療效果。1975年發現高濃度的H₂可以抑制腫瘤的生長。

氫氣療法的機制-抗氧化

H₂的治療作用的具體機制尚不清楚。現有研究發現，氫氣的抗氧化作用最初歸因于選擇性去除?OH和ONOO^-，而現有研究表明，H₂激活內源性抗氧化酶，或者是通過調節自由基依賴性氧化磷脂的產生來調節某些基因通過Ca²⁺信號轉導途徑的轉錄，從而減輕氧化應激損傷。

氫氣療法的機制-抗炎

H₂可通過下調促炎細胞因子如白細胞介素（IL）-1β，IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），其他炎癥介質如巨噬細胞趨化因子1，以及促炎轉錄因子來抑制氧化應激引起的炎癥組織損傷。

氫氣療法的抗腫瘤機制

基于已知的H₂的抗氧化和抗炎作用，可以推測H₂通過破壞腫瘤微環境的氧化還原狀態，激活非依賴性caspase凋亡途徑，和減少脂質氧化等方式來抑制腫瘤生長。但是還需要進一步的研究來探索H₂的抗腫瘤作用。超小尺寸納米粒子的被動靶向和非常適合于主動靶向的修飾，使其成為理想的藥物遞送系統。在H₂療法中使用納米材料有兩種策略，即氫氣載體和氫氣發生器。將納米材料和H₂療法結合是十分有前景的氫氣治療方式。

氫氣療法的協同作用

H₂療法可以與容易導致全身性炎癥的傳統的癌癥治療方式，例如手術切除、化學療法和放射療法等協同，來促進組織功能的恢復。雖然確切的機制仍有待闡明，但H₂與常規治療方式的協同作用對腫瘤治療非常有希望。

圖二：氫氣療法的協同作用

（a）H₂的合成和近紅外控制釋放以及PdH_0.2納米晶體的熱產生的示意圖。在（b）模擬體液和（c）HeLa細胞中的H₂釋放，使用亞甲藍（MB）作為活性H₂的氧化探針檢測（*P<0.05）。（d）長期消除從患病細胞釋放到體液中的·OH的示意圖。（e）光驅動減輕LPS誘導的小鼠爪子的氧化應激的原位納米反應器的組成和機理。（f）體內圖像和（g）在有/無激光照射的情況下用BS和NR處理后，LPS誘導的發炎爪中的活性氧物質的相應L-012發光強度。（h）在有/無激光照射的各種處理后，發炎的爪中的IL-6和IL-1β的水平。*P<0.05。

基于納米載體材料的氫氣療法

每單位體積釋放的H₂量是影響H₂療法效果的主要因素。通過使用具有較大表面積的納米級材料，不僅增加了H₂的加載速率，而且可以通過增強的滲透性和保留（EPR）效應在腫瘤部位聚集。

圖三：納米材料用于設計氫氣載體和氫氣發生器

（a）脂質體納米因子原位光催化H₂生成的示意圖。（b）CLSM檢測脂多糖（LPS）誘導的體外活性氧物質生成（I，無LPS刺激；II，脂質體納米反應器處理；III，激光照射；IV，脂質體納米反應器+激光照射）。（c）不同處理后LPS誘導的發炎小鼠爪子的生物光學圖像：I（左，LPS誘導；右，健康），II（左，脂質體納米反應器；右，激光照射）和III（左，無激光照射；右，激光照射）。（d）AB@MSN的納米結構和酸響應分解導致H₂釋放的機理的示意圖。（e）不同組的腫瘤體積變化。（f）治療后的平均腫瘤重量。

氫氣治療和氫氣生成器

雖然多種納米材料可以作為H₂發生器并且顯示出高H₂存儲效率，但是生物相容性和體內穩定性是將其用于治療應用的重要指標。通過以下方式可以通過納米反應器實現H₂的產生：（1）酶促催化；（2）化學反應；（3）光催化和（4）響應于腫瘤微環境。光的非侵入性適用于開發用于H₂療法的新型光催化納米材料。然而，光的穿透深度存在局限，NIR和第二紅外區域的光催化可以消除這種限制。X射線具有高能量和穿透力，可以是H₂產生的合適刺激物。此外，H₂減少羥基自由基可以保護細胞免受輻射損傷。因此，H₂和X射線療法的組合非常有應用前景，其中，H₂不僅是主要治療劑還可以是保護身體不受X射線誘導的炎癥損傷的保護性氣體。

【總結展望】

盡管在過去的十年中，通過幾項成功的臨床試驗，H₂治療取得了快速發展，但其療效和方法仍存在許多挑戰。盡管H₂對腫瘤細胞影響的復雜機制仍有待闡明，但直接應用高濃度的H₂已被證明是一種可行的抗癌治療策略。通過納米載體/發生器的H₂產生具有以下幾個優點：（1）納米材料可以實現H₂的靶向和持續釋放在腫瘤部位；（2）可以修飾納米載體以增加其生物相容性和循環半衰期以及靶細胞特異性，這進一步增強了H₂的被動或主動靶向聚集，以獲得最佳治療效果和最小副作用；（3）超聲響應材料可以使超聲成像實時監測H₂的釋放和分布。因此，納米材料不僅可以增加H₂負載，還可以增加其在體內的利用和產生。此外，將H₂療法與其他療法相結合已顯示出協同效應，將H₂療法和免疫療法等新興療法的結合是很有前景的待探索開發的癌癥治療策略。

文獻鏈接：Hydrogen Gas from Inflammation Treatment to Cancer Therapy (ACS Nano, 2019, DOI: 10.1021/acsnano.9b05124)

本文由大兵哥供稿。

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