今日Nature：抗癌新機制—小分子誘導特異聚合引發BCL6降解

【研究背景】

小分子誘導的蛋白質降解已成為一種強有力的治療策略，有效和持續地抑制非酶促癌驅動蛋白是一個主要的藥理學挑戰。沙利度胺類似物的臨床成功證明了藥物誘導的轉錄因子和其他癌癥靶點的降解的治療效果，它們可調節CUL4-RBX1-DDB1-CRBN（CRL4CRBN）E3泛素連接酶的活性，使包括IKZF1、IKZF3和CK1α在內的新基質被招募和泛素化，從而導致其蛋白酶體降解。其他小分子，如異源雙功能降解劑（也稱為蛋白水解靶向嵌合體；PROTACs），已被開發用于降解廣泛的臨床相關靶點，包括激酶、核受體和表觀遺傳酶。這些小分子降解劑可同時與E3連接酶和靶蛋白結合，促進底物-藥物-連接酶三元復合物的形成。雖然降解劑可以顯示出顯著的功效和對靶標的持續消耗，但有相當一部分蛋白質對這種方法有較強抵抗力。致癌轉錄因子B細胞淋巴瘤6（BCL6）就是一個這樣的例子，異源雙功能降解劑對靶蛋白的調節不足以誘導生長抑制。

【成果簡介】

近日，麻省理工學院-哈佛大學布羅德研究所Benjamin L. Ebert教授以及波士頓達納-法伯癌癥研究所Eric S. Fische教授聯合報道了一種靶向蛋白質降解的替代機制，在這種機制中，小分子誘導靶蛋白高度特異、可逆聚合，然后將其封存在細胞內并隨后降解。BI-3802是一種小分子，它與BCL6的廣泛復合物Tramtrack和Bric-brac（BTB）結構域結合，導致BCL6的蛋白酶體降解。通過使用低溫電子顯微鏡揭示了BCL6結合分子的溶劑暴露部分是如何形成復合配體-蛋白質表面的，蛋白質表面與BCL6同二聚體結合形成超分子結構。藥物誘導的BCL6絲的形成促進了SIAH1 E3泛素連接酶的泛素化。研究結果表明，與其他BCL6抑制劑相比，BI-3802這樣的小分子可以將誘導聚合和高度特異性的蛋白質降解相結合，從而提高BCL6的藥理活性。這些發現為開發治療藥物和合成生物學開辟了新的途徑。該文章近日以題為“Small-molecule-induced polymerization triggers degradation of BCL6”發表在知名期刊Nature上。

【圖文導讀】

圖一、BI-3802的處理誘導BCL6細胞灶的可逆形成

圖二、BI-3802在體外誘導BCL6絲的形成

圖三、BCL6聚合可增強SIAH1的相互作用和泛素化

文獻鏈接：Small-molecule-induced polymerization triggers degradation of BCL6 (Nature, 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2925-1)

本文由大兵哥供稿。