頂刊動態 | Nature子刊/AM等生物材料前沿最新科研成果精選【第18期】

本期精選預覽：Angew. Chem. Int. Ed.?中科院長春應化所：銅離子（Cu2+）與石墨相氮化碳（g-C3N4）結合產生活性氧和減少谷胱甘肽以改善光動力治療；JACS 硼酸：受生物啟發得到的增強熒光 NADH探針靈敏度和選擇性的策略；ACS Nano 抗微生物團簇：Ag納米團簇與達托霉素結合；ACS Nano 親水改性的金（111）上形成有序磷脂單層；ACS Nano 重復性攝入白炭黑通過獨特的構效關系以及生物持久性導致肺部纖維化作用；Adv. Mater. DNA組裝的金納米棒超結構調控藥物的負載和釋放；ACS Nano 多功能磁性脂質體的有序可控釋放；Adv. Mater. 紅色熒光團有機納米微顆粒用來評估血腦屏障的損壞程度；Angew. Chem. Int. Ed. 上轉換納米粒子解決活細胞內蛋白質的相互影響；Nano Lett. 微流體生產的膠原蛋白纖維展現優異的機械性能；Adv. Mater. 可用于微創手術的超分子金屬生物黏合劑；Nat. Nanotech. 一維DNA凝聚。

1、Angew. Chem. Int. Ed. 銅離子（Cu2+）與石墨相氮化碳（g-C3N4）結合產生活性氧和減少谷胱甘肽以改善光動力治療

圖1 g-C3N4作為光敏劑用于光動力治療以及Cu2+- g-C3N4協同作用圖解

石墨相氮化碳（g-C3N4）在光動力治療中用作光敏劑以產生活性氧（ROS），但是它的治療效率還不盡人意。其中最大的難點在于癌癥細胞谷胱甘肽（GSH）的過分表達，使得ROS在到達靶心位置前消耗殆盡，影響光動力治療的效果。

近日，來自中科院長春應化所的任勁松研究員（通訊作者）和曲曉剛研究員（通訊作者）等人發現Cu2+與GSH共現可以通過金屬還原反應提高催化效率，Cu2+限制磷脂酰乙醇胺中的胺與過氧化氫（H2O2）發生反應增加ROS的濃度。通過這種金屬離子與光敏劑發生氧化還原反應使得GSH的降低從而提高了癌癥治療的效率。

文獻鏈接：Copper(II)–Graphitic Carbon Nitride Triggered Synergy: Improved ROS Generation and Reduced Glutathione Levels for Enhanced Photodynamic Therapy（Angew. Chem. Int. Ed.，2016，DOI: 10.1002/anie.201605509）

2、JACS 硼酸：受生物啟發得到的增強熒光 NADH探針靈敏度和選擇性的策略

圖2 （A）酶催化熒光探針與目標分子的反應（B）收酶催化反應設計的熒光探針

熒光探針是識別生物分子的重要工具，但是由于某些分子的結構非常非常復雜，用具備靈敏度和選擇性的小分子熒光探針來檢測他們還非常困難。

最近，新加坡國立大學的Young-Tae Chang（通訊作者）等人受到酶催化反應的啟發設計了一種結合-反應兩步法來提高熒光探針的靈敏度和選擇性。他們將硼酸與熒光物質相連，用硼酸來與 NADH（還原型煙酰胺腺嘌呤酸二核苷酸）結合，加速了熒光物質與NADH之間的反應，從而提高了靈敏度和選擇性。使用這種策略他們不僅得到了一種保健產品中NADH的含量，還評估了活細胞中NADH的水平，因此，這種策略不但有助于研究NADH在生物系統中的作用，還能用來檢測其它的復雜生物分子。

文獻鏈接：Boronic Acid: A Bio-Inspired Strategy To Increase the Sensitivity and Selectivity of Fluorescent NADH Probe（JACS，2016，DOI：10.1021/jacs.6b05810）

3、ACS Nano 抗微生物團簇：Ag納米團簇與達托霉素結合

圖3 （a）AgNCs（黑線）與D-AgNCs（紅線）的光吸收（實線）和光激發（虛線）光譜（b）AgNCs和D-AgNCs的粒徑分布

達托霉素是僅存的少數能抗擊多重耐藥性細菌的藥物，目前細菌對它的抵抗能力還很差，但是在增加，并且在臨床應用時它的使用時間要超過20小時。高劑量、治療時間長加上殺菌機制單一，是細菌發展出耐藥性的通常原因，所以可以預見達托霉素的抗菌效果會越來越差。

最近，新加坡國立大學的Magdiel I. Setyawati（通訊作者）、David Tai Leong（通訊作者）和 Jianping Xie（通訊作者）等人報導了一種將Ag納米團簇（AgNCs）與達托霉素通過共價鍵結合起來的抗菌藥物（D-AgNCs），D-AgNCs能有效破壞細菌的細胞膜使自己能夠很容易進入細胞內，隨后破壞細菌的DNA。D-AgNCs的效果比用等量Ag和達托霉素混合物的效果好，這歸功于在D-AgNCs中Ag和達托霉素緊緊挨在一起，增強了它們的協調作用。

文獻鏈接：Antimicrobial Cluster Bombs: Silver Nanoclusters Packed with Daptomycin（ACS Nano，2016，DOI：10.1021/acsnano.6b03862）

4、ACS Nano 親水改性的金（111）上形成有序磷脂單層

圖4 POPC以及3-MPA在金（111）面成形的形態示意圖

磷脂分子是細胞膜的重要成分，這種物質的長度通常在2-3納米，擁有一個親水頭基團以及兩條疏水碳鏈。長期以來，研究人員一直希望能夠在埃米尺度上觀察相互之間發生反應的單個磷脂分子的特征。現有的顯微學，包括作為觀察生物大分子首選的掃描探針技術（STM）和原子力顯微技術（AFM），都需要以平整、剛硬的固體表面作為操作平臺。

日本理化學研究所 T. Yamada（通訊作者）團隊構想了通過溶液與磷脂的疏水作用促使親水改性的金（111）表面和磷脂分子親水頭之間能夠相互靠近的實驗思路。根據這個設計思路，研究人員用3-巰基丙酸（3-MPA）改性金（111）面，并將其浸沒在卵磷脂POPC納米顆粒懸浮液中。在其后的電化學STM表征過程中，研究人員觀察到了3-MPA在金表面形成單層、POPC囊泡融合的痕跡以及POPC單層在金表面形成環狀以及橡膠圈狀特征形貌。

文獻鏈接：Permanent excimer superstructures by supramolecular networking of metal quantum clusters（ACS Nano，2016，DOI: 10.1021/acsnano.6b03421）

5、ACS Nano ?重復性攝入白炭黑通過獨特的構效關系以及生物持久性導致肺部纖維化作用

圖5 鼠科動物肺部對不同白炭黑劑量管理的肺病評估

氣相二氧化硅（fumed silica）又稱白炭黑，是用途廣泛的氣溶膠材料。根據美國FDA的定義，一般認為合成的非晶硅（SAS）諸如白炭黑、硅凝膠等均是“安全可靠（GRAS）”的。然而近來的研究發現，如果將不同種類的SAS在構效關系（SAR）層面上進行比較的話，白炭黑在產品安全上會表現出與其他SAS截然不同的物理化學性質。更進一步地說，在如工廠車間等公共場所重復性地暴露在活性白炭黑環境中是否有可能提高患上慢性肺病的風險？

加州大學洛杉磯分校的T. Xia（通訊作者）和A. E. Nel（通訊作者）等人比較了白炭黑單劑量和重復性劑量管理對鼠科動物肺部損傷以及NLRP3活性的影響。實驗證明劑量管理方式的差異能夠誘導亞慢性肺部損傷出現與否。此外，通過摻雜鈦元素，白炭黑對身體的有害作用將被有效地減輕。

文獻鏈接：Repetitive Dosing of Fumed Silica Leads to Profibrogenic Effects through Unique Structure–Activity Relationships and Biopersistence in the Lung（ACS Nano，2016， DOI: 10.1021/acsnano.6b04143）

6、Adv. Mater. DNA組裝的金納米棒超結構調控藥物的負載和釋放

圖6 核-衛星結構藥物載體設計的一般步驟

近年來，關于生物系統與納米顆粒相互作用的研究對靶向癌癥的藥物載體的化學設計提出了新的挑戰。這些新的研究表明顆粒尺寸、形狀以及表面化學都會影響顆粒與生命機體的作用。結合這些基礎研究認識，利用DNA組裝發展納米顆粒超結構是近來頗受關注的新型運載系統。然而，為了符合臨床應用的要求，掌握如何調控超結構中的DNA和納米顆粒的結合來最優化癌癥治療效果是必須要攻克的難題。

多倫多大學的W. C. W. Chan（通訊作者）教授課題組的研究人員在先前“核-衛星”超結構的設計基礎之上，通過光熱激發來控制連接鏈（linker）的熱學足額變性從而達到調控藥物釋放速率的目的。實驗表明這種光熱觸發快速釋放的方法比無激光處理的治療效果高出2.1倍。這項研究為以DNA-納米顆粒超結構組裝技術為基礎的生物醫學應用提供了新的策略。

文獻鏈接：Tuning the Drug Loading and Release of DNA-Assembled Gold-Nanorod Superstructures（Adv. Mater.，2016，DOI: 10.1002/adma.201600773）

7、ACS Nano 多功能磁性脂質體的有序可控釋放

圖7 功能化DDS的有序控釋機理

納米醫學被認為是實現早期個體診斷和精準治療的技術的希望。如何實現多種治療劑活性成分的同時或者有序傳遞是納米醫學領域的主要挑戰之一。克服這一挑戰需要構建和設計復雜的器件和系統。多種功能復合的超分子自組裝合成方法簡單易行，結構調控能力突出，是理想的藥物運輸系統（DDS）。

佛羅倫薩大學的D. Berti教授（通訊作者）團隊通過簡單的自組裝方法構建了具有脂質/DNA/超順磁納米顆粒納米結構化構造的藥物運輸系統。這個系統包括脂質體支架以及DNA拉鏈（DNA zipper）兩種載體，另外還有兩種位置不同的磁性納米顆粒作為磁驅動釋放的觸發器。這種系統最大的特點是通過改變交變磁場的頻率可以實現治療性寡核苷酸（therapeutic oligonucleotide）或者藥物的有序釋放。在該項工作中，磁性納米顆粒在低頻交流電場中的有效控釋已經被成功證明。但是研究人員依然需要后續的血清以及活體實驗來檢測這種系統的穩定性和釋放特性。

文獻鏈接：Multifunctional Magnetoliposomes for Sequential Controlled Release（ACS Nano，2016，DOI: 10.1021/acsnano.6b03194）

8、Adv. Mater. 紅色熒光團有機納米微顆粒用來評估血腦屏障的損壞程度

圖8?不同尺寸顆粒加入TPETPAFN的動態光散射結果（A:60nm B:30nm C:10nm）

血腦屏障（BBB）作為大腦脈管的一個系統，負責精確地管理外來細胞滲透而且是血源性物質進入大腦的必經之路，它的破裂程度直接影響中樞神經的損壞程度，因此其完整性對腦損傷治療中的評估至關重要。伊文氏藍法目前在腦損傷中廣泛應用，但是由于其存在有劇毒以及在定量評估中不穩定等限制，結果還是差強人意。

近日，來自新加坡國立大學的Bin Liu（通訊作者）和Lun-De Liao（通訊作者）等人研發出可調尺寸的并且能聚集引導發光的紅色熒光團有機微顆粒用于血腦屏障損傷的評估。實驗中他們把TPETPAFN化學試劑加入到AIEgens（具有聚集誘變發光特性的熒光團）使之變成紅色，并將熒光團顆粒控制成30nm，60nm，10nm三組，在BBB損傷的模型上進行測試，結果在大腦的不同位置都可以檢測到BBB的損傷，達到了預期的目的。

文獻鏈接：Biocompatible Red Fluorescent Organic Nanoparticles with Tunable Size and Aggregation-Induced Emission for Evaluation of Blood-Brain Barrier Damage（Adv. Mater.，2016，DOI: 10.1002/adma.201601191）

9、Angew. Chem. Int. Ed. 上轉換納米粒子解決活細胞內蛋白質的相互影響

圖9 鑭系元素共振能量轉移系統（LRET）的設計方略

上轉換納米粒子（UCNP）把近紅外（NIR）轉變成可見光相對于使用傳統的兩相吸收顯微鏡需要更低的激發密度。但是由于晶格缺陷以及能力轉移引起的能力損失導致量子產出不足是UCNP的一大限制。

近日，來自德國奧斯納布呂克大學的Markus Haase（通訊作者）和Jacob Piehler（通訊作者）等人研發出了鑭系元素共振能量轉移（LRET）系統。他們將小于50nm的UCNPs作為LRET宿主在活體細胞上，通過優化摻雜濃度和核殼結構來獲取高的激發密度，結果發現提高UCNP的釋放會增加靈敏的受體熒光團，實現了在活體細胞通過LRET檢測蛋白質的相互關系。

文獻鏈接：Engineered Upconversion Nanoparticles for Resolving Protein Interactions inside Living Cells（Angew. Chem. Int. Ed.， 2016，DOI:10.1002/anie.201603028）

10、Nano Lett. 微流體生產的膠原蛋白纖維展現優異的機械性能

圖10 微流體裝置生產纖維的流程

膠原蛋白由于它們的機械穩定性、生物可降解性和生物相容性廣泛的應用于藥物輸送與組織工程學，通常人造纖維是通過濕法紡絲得到的，纖維直徑大于8μm，這種方法得到的纖維機械性能不是很理想。

近日，來自德國拜羅伊特大學的Thomas Scheibel（通訊作者）等人使用微流體芯片裝置生產出了具有優異性能的纖維。微流體裝置將在數十至數百微米范圍通道的流體有規律地嵌入到微小芯片中組成聚二甲基硅氧烷，用此種方法產出的纖維直徑只有3μm。在傅里葉變換紅外光譜中顯示纖維的取向沿著中軸線，這使得纖維具有非常棒的機械穩定性能。

文獻鏈接：Microfluidics-Produced Collagen Fibers Show Extraordinary Mechanical Properties（Nano Lett.，2016，DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b02828）

11、Adv. Mater. 可用于微創手術的超分子金屬生物黏合劑

圖11 金屬生物黏合劑用于內臟損傷的體內修復

盡管圖像引導的介入治療、內窺鏡方法和機器人手術技術已取得顯著進展，但是繼發于炎癥性疾病、創傷或手術的慢性器官滲漏和瘺管仍然難以治療，例如胰瘺、膽道瘺、腸瘺、支氣管胸膜瘺及生殖尿道瘺等等。瘺管一旦建立，其療程漫長而復雜，從而增加了患者的經濟負擔。由于重復手術侵入性強而且效果不佳，因此需要發展新的替代方法。具有黏結性的組織密封膠在圖像引導的介入治療中有潛力發揮重要的治療作用，但現有的材料還不夠理想。例如，目前可用于治療瘺管的黏合劑成功率只有60%～75%。

美國麻省總醫院（Massachusetts General Hospital）的Ralph Weissleder（通訊作者）等人研發了一種新型的金屬生物黏合劑，可用作微創手術的組織密封膠。金屬絡合作用可使明膠衍生物產生黏結性，這個過程發生在幾分鐘內，黏合效率高，并可在幾個星期內完全生物降解。

文獻鏈接：Supramolecular Metallo-Bioadhesive for Minimally Invasive Use (Adv. Mater.，2016，DOI: 10.1002/adma.201602606）

12、Nat. Nanotech. 一維DNA凝聚

圖12 納米束的組裝和結構

DNA可以按照程序在納米尺度組裝成各種形狀和圖案，并可作為混合納米結構的模板，如導線、蛋白質陣列和場效應晶體管等。目前的DNA納米結構受到序列空間和組合鏈長度的限制，通常是在亞微米范圍內。

最近， 慕尼黑工業大學的 Friedrich C. Simmel（通訊作者）和以色列魏茨曼科學研究所的 Roy H. Bar-Ziv（通訊作者）等人在一個圖案化的生物芯片上，DNA鏈折疊成約20nm寬、70μm長的一維（1D）纖維，每條纖維的橫截面上包含約35條排列整齊的鏈。在光裂解的單層上寫入的電子束被用來固定DNA分子并使其形成圖案，DNA分子在亞精胺存在時會凝聚成1D納米束。DNA凝聚可以擴散，并在聯結點、交叉縫處斷裂。該系統適用于解決概率問題，并被用來尋找通過迷宮的可能路徑和評估隨機開關電路。這項技術與特異序列的DNA納米技術結合，可以用來傳播生物或離子信號，或用來調節無細胞DNA區域的基因表達。

文獻鏈接：DNA condensation in one dimension?（Nat. Nanotech.，2016，DOI: 10.1038/nnano.2016.142）

本文由材料人生物材料學習小組陳世雄、魯健、李倫、陳昭銘供稿，材料牛編輯整理。

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