長春應化所Adv.Mater.：用于穿入實體腫瘤的順序響應的殼堆疊納米顆粒

【引言】

用于克服全身性和腫瘤組織障礙的納米藥物應該具備可變的尺寸和表面，從而長期維持其表面可循環的負電荷；與此同時，當納米藥物的尺寸變化到一個較小的尺度并且其表面由負電荷調整為正電荷時，藥物能夠起到高效滲透的療效且能在整個腫瘤組織間質空間內穩定保留。然而，這種尺寸和電荷的雙轉換納米藥物的設計卻鮮有報道。

【成果簡介】

最近，一種殼型堆疊納米顆粒（SNP）的設計方法為納米藥物的研制提供了新途徑。這種新型納米顆粒可從約145至40nm的范圍內顯著地減小尺寸，并且在酸性腫瘤組織處的表面電荷能夠從-7.4轉換至8.2mV，這就為增強藥物的療效奠定了基礎。

近期，來自中國科學院長春應用化學研究所的丁建勛副研究員、陳學思研究員以及美國伊利諾伊大學的程建軍教授（共同通訊作者）等人在Adv.Mater.上發表了一篇關于殼型堆疊納米顆粒（SNP）設計方法的文章，題為“Sequentially Responsive Shell-Stacked Nanoparticles for Deep Penetration into Solid Tumors”。文章描述了一種基于特制核--殼結構的殼層疊納米顆粒（SNP），這種納米顆粒具有較厚的殼層和穩定的核心，特別適合于藥物的深度輸送。

【圖文導讀】

圖1 SNP的形成和對深層腫瘤的滲透

SNP的外部由聚乙二醇化和帶負電荷的殼層組成，而帶正電的且由二硫鍵交聯的多肽核心則通過靜電相互作用形成。由于腫瘤微環境介導的多重變化，SNP能夠實現藥物的有效傳遞。
I) 長循環；II) 增強積累；III) 深入滲透；IV) 促進內化；V) 加速藥物釋放。

圖2 自組裝和順序刺激響應的SNP

A) 核--殼不同質量比條件下由Shell-DMMA（二甲基馬來酸酐修飾的多肽）和Shell-SA（琥珀酸酐修飾的多肽）形成的納米顆粒的尺寸轉化；

B) SNP中不同組分二級結構的變化；

C) pH為7.4時，SNP及其核心的電鏡照片；

D，G) NP（非轉換型納米顆粒）和SNP在pH為7.4或6.8的PBS（磷酸鹽—緩沖生理鹽水）中的電鏡照片；

E，H) NP（非轉換型納米顆粒）和SNP在pH為7.4或6.8的PBS（磷酸鹽—緩沖生理鹽水）中的zeta電位的變化。

F，I) NP（非轉換型納米顆粒）和SNP在pH為7.4或6.8的PBS（磷酸鹽—緩沖生理鹽水）中DOX（多柔比星）的釋放行為。

圖3 以NP為對照的體外腫瘤滲透、細胞攝取及SNP對A549細胞的亞細胞分布

A) 在pH為6.8的條件下培育2或24小時后的被異硫氰酸熒光素標記的NP和SNP的三維球狀模型的滲透效果；

B) 通過流式細胞儀對被標記的陽性細胞進行定量研究；

C) 不同條件下培養的A549細胞中DOX的分布；溶酶體（綠色）由LysoTracker Green標記，細胞核（藍色）由4′，6-二脒基-2-苯基吲哚染色。

圖4 體外殼層剝離、血管外滲條件下，NP和SNP對A549異種移植瘤模型的穿透作用

A) 活體共聚焦顯微圖像中核和殼在移植0或2小時后的分布情況；

B) 移植0（頂部）和2小時（底部）后核和殼的時間依賴性分布情況；

C) 移植2小時后，在A549肺癌移植瘤小鼠模型中NP和SNP的血管外滲情況；

D) 整個腫瘤中NP和SNP的滲透綜覽；

E) 藥物外滲后NP和SNP的深度依賴性分布；

F) NP和SNP的腫瘤滲透量化研究。

圖5 A549肺癌移植瘤小鼠模型中NP/DOX和SNP/DOX的藥代動力學，生物分布及抗腫瘤效果

A) 靜脈注射后DOX，NP/DOX和SNP/DOX的藥代動力學；

B) 靜脈注射后DOX，NP/DOX和SNP/DOX的生物體內分布情況；

C) 在不同的器官和腫瘤中DOX強度的量化研究；

D) 用PBS，DOX，NP/DOX，SNP/DOX治療后A549肺癌細胞的抑制情況；

E) 實驗結束后從處理過的小鼠身上剝離的腫瘤照片；

F) 腫瘤抑制效果實驗中不同條件下細胞的重量變化。

【小結】

相較于A549肺癌細胞中的非轉換納米顆粒，這種雙轉換納米藥物可以滲透到更深的細胞組織中去。更重要的是，這種尺寸大小和表面電荷都能轉換的納米藥物幾乎可以消除小鼠體內的A549肺癌細胞。堆疊殼層的初始設計保證了尺寸縮減和電荷轉換的一體化。而這種雙變換設計為納米藥物的深層傳遞提供了一個可行的方案。

文獻鏈接：Sequentially Responsive Shell-Stacked Nanoparticles for?Deep Penetration into Solid Tumors（Adv.Mater.,2017, DOI: 10.1002/adma.201701170）

本文由材料人編輯部高分子小組Andy提供，材料牛編輯整理。

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