【NS精讀】可以監測治療糖尿病的隱形眼鏡——“谷歌眼鏡”模式卷土重來？

引言

柔性生物電子器件一直以來都是十分熱門的科研方向，特別是近年來用于診斷治療的醫用柔性可穿戴器件發展迅猛。不知道大家還記不記得，幾年前谷歌就曾和著名藥企諾華合作制造智能隱形眼鏡。與谷歌眼鏡相似，谷歌設想在隱形眼鏡上集成數萬微型傳感器，以此測量淚液葡萄糖水平，進而實現對糖尿病患者進行無線監控的目的。該項目雖然最終宣告失敗，但是基于隱形眼鏡實現對疾病的監控和治療依然是科研人員追求的目標。

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在諸多可穿戴醫療器件中，智能隱形被認為極具商業化前景。這是因為眼睛是直接與腦及身體臟器相連，眼球上的角膜結構就是一種與反應人體生理狀況的非侵入型界面。早在2016年，就有FDA批準的產品用于檢測青光眼患者的眼壓。近期，韓國浦項科技大學的Sei Kwang Hahn（通訊作者）等人發展了一款遠程可控的智能隱形眼鏡，可以針對糖尿病患者非侵入性地監測體內葡萄糖水平并實現可控的藥物遞送。該項工作2020年4月24日刊登在Science Advances。

圖2 Hahn等人在Science Advances上發表的最新工作

隱形眼鏡的制備

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圖3 用于糖尿病監測和治療的智能隱形眼鏡結構示意圖

該工作報道的隱形眼鏡由五部分組成：實時的電化學生物傳感器；按需給藥的柔性藥物遞送系統（f-DDS）；諧振感應無線能量轉移系統（resonant inductive

wireless energy transfer system）；帶有針對便攜場景的電源管理單元（PMU）的互補集成電路基微控制芯片；遠程無線電通訊系統（圖3）。這五部分首先被集成到聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）薄膜基質上，之后含有該薄膜基質的硅水凝膠（silicone）前驅體溶液相互化學交聯并最終形成智能隱形眼鏡。這一硅隱形眼鏡水凝膠不僅透光率可以和PHEMA相媲美，其含水量甚至還高于商用隱形眼鏡材料。進一步經過等離子體臭氧處理，硅水凝膠隱形眼鏡的親水性能夠得到大幅改善，水滴能夠被硅水凝膠快速吸收。下面我們就來詳細分析一下各部分的作用及監測治療效果吧。

體外實時檢測淚液葡萄糖濃度

圖4 眼部葡萄糖傳感器的體外電學檢測性能

作為五個組成部分之一，電化學生物傳感器起到了葡萄糖的實時監測。這一傳感器由低電阻的三電極組成，可以實現電化學葡萄糖反應。為了保證淚液葡萄糖監測的靈敏度和穩定性，研究人員在工作電極上涂覆了由葡萄糖氧化酶、牛血清白蛋白（BSA）、聚乙烯醇（PVA）和殼聚糖組成的混合溶液。干燥之后，再添加戊二醛交聯殼聚糖和PVA用以固定葡萄糖氧化酶和BSA（圖4A）。為了證明淚液葡萄糖能夠反映體內葡萄糖水平，研究人員對比了血液中葡萄糖濃度和淚液中的葡萄糖濃度，發現糖尿病兔子模型中淚液和血液一樣具有高水平的葡萄糖濃度（圖4B）。葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下能夠分解產生過氧化氫；過氧化氫進一步分解能夠產生氧氣和電子。因此，正如圖4C所示，葡葡萄糖濃度的變化能夠改變所測到的電流大小；同時，當維生素C、尿素等分子加入到檢測液中時，只會產生可以忽略不計的電流變化，證明電流檢測對葡萄糖具有高度的選擇性（圖4D）。此外，制備的隱形眼鏡被放置在PBS中長達數月的時間也不會大幅影響傳感器的電化學檢測性能（圖4E）。

f-DDS實現按需藥物釋放

圖5 利用f-DDS系統進行按需藥物遞送

完成了葡萄糖監測后，需要響應葡萄糖水平進行按需地藥物遞送。這個功能由f-DDS系統完成。這一系統在二氧化硅層上沉淀形成金、鈦電極并利用電極圖案化光刻膠SU8形成蓄藥池，裝載藥物后利用基于準分子激光器的鐳射剝離技術將蓄藥池集成到隱形眼鏡PET薄膜上（圖5A-5B）。如圖5C左所示，金電極上的蓄藥池被金薄膜覆蓋，只有當持續施加電壓時（1.8V），金薄膜逐漸溶解成氯化金離子，從而釋放藥物（圖5C右以及5D-5E）。經過測量，而以金雀異黃酮（genistein）作為模型藥物的釋放率可以高達89.97 ± 37.10%（圖5F-5G）。

無線電力傳輸以及遠程通訊

圖6 無線電力傳輸和遠程通訊系統示意圖

為了完成傳感檢測和按需給藥，必須得有能夠提供的動力部分。在這一隱形眼鏡中，通過接受線圈和外在的發射線圈之間的諧振感應偶聯為功能部件提供電力傳輸。基于這一諧振感應偶聯系統，專用集成電路（ASIC）芯片能夠通過施加偏壓來控制眼部葡萄糖傳感器和f-DDS系統的操作，同時ASIC還能將傳感器轉換的監測數據序列化并利用遠程通訊系統輸送到外部的電腦器件進行記錄分析（圖6）。

智能隱形眼鏡的活體診斷和治療

圖7 智能隱形眼鏡的活體應用

介紹完智能隱形眼鏡的組成和結構之后，終于要在活體上檢驗這一眼鏡的診療功能了。在針對糖尿病兔子的治療中，便攜式的傳輸線圈（最終可以集成到手機或等隨身智能器件中）與眼鏡中的接收線圈一起實現無線電力傳輸，之后兔子被注射胰島素并麻醉用以戴上智能隱形眼鏡（圖7A）。戴上之后，如圖7B所示，眼鏡中的葡萄糖顯示淚液葡萄糖濃度水平先是上升到30.53 mg/dl，之后由于胰島素作用，淚液葡萄糖水平又下降恢復到16.72 mg/dl，與同時測量的血糖水平變化一致。更進一步，通過對眼鏡施加電勢，f-DDS系統中的金雀異黃酮可以被遠程觸發釋放。圖7C的冷凍切片熒光顯示，金雀異黃酮能夠達到并穿過眼部的角膜、鞏膜最終達到視網膜部位。紅外熱成像則顯示，佩戴隱形眼鏡后眼部和身體其他部分沒有明顯的升溫行為，標志著該智能隱形眼鏡能夠保障使用安全性。

結論

谷歌眼鏡的嘗試之所以宣告失敗，主要是因為無法解決淚液葡萄糖和血液葡萄糖的相關性問題。而在該項工作中，Hahn等人實現了對淚液葡萄糖的實時監測，記錄的數據也表明淚液葡萄糖和血液葡萄糖存在非常強的相關性。基于這一發現，Hahn課題組才設計了這一智能隱形眼鏡，不僅能實時監測身體葡萄糖水平，還能實現可控的藥物釋放。不僅如此，通過專用集成電路芯片，該隱形眼鏡還能實現無線電力傳輸和遠程通訊。通過該眼鏡釋放的金雀異黃酮能夠穿透角膜達到視網膜區域，其對因糖尿病引起的視網膜病變的治療效力與玻璃體注射藥物相當。因此，研究人員認為，基于這一智能隱形眼鏡能夠發展一系列新型的便攜診療器件。

參考文獻：Keum, D. H. et al.?Wireless smart contact lens for diabetic diagnosis?and therapy. Sci. Adv. 6, eaba3252 (2020).

文獻鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/17/eaba3252.full

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