陳小元&范文培&楊震等Nat. Commun.：一種用于按需協同光熱增強放療的混合半導體有機硅基納米節氧劑

【引言】

腫瘤微環境(TME)的一個公認標志是癌細胞的快速增殖，需要大量的氧氣和營養物質；然而，在實體腫瘤中，氧的供給與需求的不平衡導致了腫瘤乏氧。腫瘤乏氧反過來又降低了臨床上大多數癌癥治療的療效，尤其是放療(RT)。在逆轉錄中，電離輻射通過在DNA (DNA?)上產生自由基來損傷癌細胞。根據氧固定假說，DNA自由基可被O₂分子進一步氧化生成DNA-OO?，從而誘導DNA損傷固定和DNA雙鏈斷裂。值得注意的是，自由基可以同時被含硫醇的化合物競爭性地減少，特別是在乏氧的環境中，將DNA還原至原始形式，從而導致較少的DNA損傷。多種改善乏氧放射抗性的方法已經初步應用于臨床探索，如通過高壓氧(HBO)、常壓氧/碳呼吸、煙酰胺、輸血、促紅細胞生成素，或它們的組合增加通過血液的氧輸送；硝基咪唑在放射化學過程中模擬氧對輻射誘導DNA損傷的固定作用；使用缺氧細胞毒素破壞乏氧細胞，而不是使它們對輻射敏感；利用高線性能量轉移輻射直接照射細胞靶部位。但常規臨床實踐中的乏氧改善策略仍然比較復雜，且非常有限，部分原因是上述策略規模小、動力不足，或由于涉及的技術難以實施(如HBO)。如今，隨著納米技術的發展，通過納米材料提供額外的氧氣來重塑缺氧TME，已經成為克服腫瘤乏氧的重要輔助治療策略。一種是使用產氧型納米材料，例如二氧化錳納米顆粒、金納米團簇和過氧化氫酶包埋的納米系統，它們可以被運輸至腫瘤部位，將過氧化氫分解為氧氣。然而，它們的結果受到局部過氧化氫濃度的高度限制。另一種方法是利用攜帶氧氣的納米平臺作為氧氣梭，直接輸送氧氣。例如，我們已經開發出用于協同光熱治療(PTT)和單次激光照射氧自給光動力治療的半導體聚合物穩定的全氟碳(PFC)納米液滴。然而，由于PFC的低沸點和超疏水性，PFC納米液滴往往受限于嚴格的實驗條件和與其他理想治療藥物共封裝的復雜工藝。因此，探索在納米載體中牢牢“固定”PFC的方法，通過增加腫瘤內供氧來緩解腫瘤乏氧，對于高效載氧、可控釋氧和簡便藥物共遞送具有非常重要的意義。

【成果簡介】

近日，在新加坡國立大學陳小元教授、中國藥科大學范文培教授和美國國立衛生研究院楊震、唐瑋等人帶領下，開發了一種混合半導體有機硅基納米節氧劑pHPFON-NO/O₂，克服腫瘤乏氧。團隊的解決方案有兩個方面：一是pHPFON-NO/O₂與酸性腫瘤微環境相互作用，釋放NO，以降低內源性O₂消耗；第二，在輕度光熱作用下釋放氧氣，注入外源性O₂。此外，還可以通過增強光熱效應，高效消融具有抗輻射特性的殘留腫瘤。這種“開源-節流”O₂的新策略從多個方面顯著緩解了腫瘤乏氧，大大提高了體外和體內放療的療效，證明了按需控溫光熱療法與氧增強型放療的協同作用，實現了腫瘤的完全消融。該成果以題為“A hybrid semiconducting organosilica-based O₂?nanoeconomizer for on-demand synergistic photothermally boosted radiotherapy”發表在了Nat. Commun.上。

【圖文導讀】

圖1 智能納米節氧劑pHPFON-NO/O₂的制備和增強放射治療的示意圖

圖2 pHPFON納米載體的形貌優化

圖3 pHPFON納米平臺的表征

a）元素分布圖。比例尺，50 nm。

b）N₂吸附-脫附等溫線。

c）相應的孔徑分布。

d）pHPFON在不同濃度下的紫外-可見光譜。

e）NIR-II熒光光譜。

f）PA信號與濃度的關系圖。插圖：PA圖像，濃度范圍為0至1 mg/mL。

g）在1 W/cm²的808 nm激光輻照下，不同濃度的pHPFON的光熱升溫曲線和圖像。

h）pHPFON-NO在不同pH值下NO累積釋放。插圖：低pH誘導的NO釋放示意圖。

i）pHPFON-O₂在激光照射下的O₂累積釋放。插圖：激光激活的氧氣釋放示意圖。

圖4 NO和O₂的體外可編程釋放及放射增敏效應

圖5?體外放射治療

圖6?體內多模態成像

圖7?在U87MG腫瘤模型中pHPFON-NO/O₂的治療研究

【小結】

綜上所述，團隊合理設計了一種獨特的二元節氧劑pHPFON-NO/O₂來克服腫瘤乏氧。通過充分利用簡單的硅骨架雜化技術，賦予pHPFON一個強大的“多合一”的納米診療平臺，具有內在的NIR-II熒光成像/PA成像/PTT效應和輸送O₂的能力。通過采用原位聚合的方法，解決了大多數介孔納米載體的藥物泄漏問題，從而實現了NO前藥的高效負載。研究表明，pHPFON-NO/O₂在穿透TME或進入癌細胞時能自發釋放NO，不僅可以通過抑制細胞呼吸減少固有氧消耗，還可以擴張腫瘤血管，增強納米級給藥系統的腫瘤積累。激光照射后，pHPFON-NO/O₂釋放出O₂，進一步提升腫瘤區的氧含量。同時，光熱效應易于控制，不僅可以誘導輕度熱療釋放O₂，還可以大幅提高局部溫度以破壞腫瘤。這項研究提供了一種“開源-節流”O₂的新策略，以顯著逆轉氧依賴型抗癌治療中的低氧耐受性；還證明了溫度可控型PTT和氧增強型RT之間的協同作用，以完全消融腫瘤。

文獻鏈接：A hybrid semiconducting organosilica-based O₂?nanoeconomizer for on-demand synergistic photothermally boosted radiotherapy（Nat. Commun.，2021，DOI：?10.1038/s41467-020-20170-8）

本文由木文韜翻譯，材料牛整理編輯。

歡迎大家到材料人宣傳科技成果并對文獻進行深入解讀，投稿郵箱tougao@cailiaoren.com。