新加坡國立大學劉斌Adv. Funct. Mater.:具有腫瘤激活的光敏作用和尺寸轉變特性的納米藥物

【引言】

光動力（PDT）與化療聯合治療近期被證明是一種非常有前景的癌癥療法，因其能提高單一PDT的治療效果，誘導產生抗腫瘤免疫力并逆轉腫瘤多藥耐藥性。為了進一步發展成像引導的光動力-化療聯合治療，研究人員近期開發了一系列具有明亮遠紅（FR）/近紅外（NIR）發射的高效光敏劑（PSs）。但是，包括致密的細胞外基質和高細胞堆積密度在內的腫瘤微環境（TME）不利于PSs和化療藥物在瘤內的遞送。這些屏障對抗癌藥物在瘤內富集和穿透均產生負面影響，無法充分利用藥物潛在的細胞殺傷效力。另外，正常組織的非特異性攝取也限制了它們在光動力-化療聯合治療中的療效。與尺寸較大的聚合物納米顆粒（NP）和沒有聚合物包封的分子聚集體相比，尺寸較小的聚合物NP（<50 nm）已被證明對腫瘤血管外滲位點和細胞外基質的粘附力最小，最有利于瘤內穿透。但是，大小為100-200 nm的聚合物NP通過實體瘤的高通透性和滯留效應而具有較高的腫瘤富集。 關于NP大小的這種矛盾令研究人員設計出了新型基于聚合物大小可變的納米藥物，該類藥物可以選擇性地在瘤內由大變小，從而提高了其在瘤內的富集和穿透。然而，大小可變的聚合物NP仍然面臨TME中的諸多生物屏障。因此，將尺寸可變與腫瘤表面有效的細胞殺傷能力整合在一起對聚合物NP打破藥物遞送的生物屏障非常重要，能夠增強聚合物NP在瘤內的富集和穿透。然而，這種整合很具有挑戰性，迄今為止鮮有報道。

【成果簡介】

???????具有良好腫瘤穿透的抗癌藥物在瘤內的有效分布對于光動力（PDT）與化療聯合治療具有重要的現實意義。新加坡國立大學劉斌報道了金屬有機框架（MOF）輔助策略，對聚集誘導發光光敏劑（AIE PS）和化療藥物的進行了智能遞送，進而實現了腫瘤深穿透和高效的成像引導光動力-化療聯合治療。其中，新型AIE PS被封裝在鐵基金屬有機骨架（MIL-100）中，以生產PS@MIL-100，后經阿霉素（Dox）共軛相連的聚乙二醇（PEG）包覆為直徑為120 nm的Dox-PEG-PS@MIL納米顆粒（NPs）。在Dox-PEG-PS@MIL NPs到達腫瘤部位后，腫瘤內H2O2引起負載的PS于腫瘤表面釋放，實現可激活的光動力療法（PDT）；同時觸發Dox-PEG片段自組裝為超小型Dox NPs。光照下，PDT在腫瘤表面被激活，協同增強超小型Dox NPs的瘤內穿透。 Dox NPs被癌細胞攝取后，Dox于低pH環境中從Dox NPs釋放進入細胞核，從而進行高效的化療。同時，PS發出遠紅外/近紅外光，實現了成像引導的增強型光動力-化療聯合治療。該成果以題為“Tumor-Activated Photosensitization and Size Transformation of Nanodrugs”發表在Adv. Funct. Mater.上。

【圖文導讀】

Scheme 1.納米粒子的腫瘤治療示意圖

A）Dox-PEG-PS@MIL-100 NPs的MIL-100結構坍塌 (I)，PS釋放（II）和Dox-PEG自組裝（III）以及納米顆粒尺寸減小和PDT輔助的腫瘤深穿透；B）I，II和III過程后，Dox-PEG-PS@MIL-100 NPs的敏化和尺寸減小的雙重激活，以實現瘤內深穿透，從而進行高效的成像引導的光動力-化療聯合治療

Figure 1.PS和納米粒子的理化性質

Figure 2.納米粒子的尺寸變化

Figure 3.細胞成像

Figure 4.細胞水平上納米粒子的療效

Figure 5.小鼠活體治療

【小結】

作者開發了Dox-PEG-PS@MIL-100 NPs用于可激活的光敏化和納米粒子尺寸減小過程，進而在深層腫瘤處實現高效的光動力-化療聯合治療。體外和體內評估表明Dox-PEG-PS@MIL-100 NPs被腫瘤攝取后，能夠選擇性被瘤內H2O2解離，在腫瘤表面釋放負載的AIE PS，從而激活PDT。同時，Dox-PEG-PS@MIL-100 NPs中Dox-PEG可自組裝形成超小型Dox NPs，以實現深層腫瘤穿透。光照下，AIE PS在腫瘤表面能夠進行有效的癌細胞殺傷，協同增強了Dox NPs在腫瘤中的富集和穿透。Dox NPs在被癌細胞攝取后，于低pH環境下釋放Dox，以使其進入細胞核進行高效的化療。連同AIE PS明亮的FR/NIR發射，成像引導的光動力-化療聯合治療因此通過PS和超小型藥物NP的雙重激活而得以實現。MOF輔助策略將為PDT和尺寸減小輔助的化療藥物遞送鋪平道路，以實現先進的光動力-化療聯合治療。

文獻鏈接：Tumor-Activated Photosensitization and Size Transformation of Nanodrugs, Adv. Funct. Mater.,?2021, DOI:10.1002/adfm.202010241

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