新加坡國立大學陳小元、NIH Wang Zhantong、福州大學林立森Adv. Sci.:光動力-化學動力級聯反應用于有效的藥物輸送和增強的聯合療法

【引言】

化學療法仍然是癌癥治療中的重要方法。不幸的是，常規全身給藥的化學療法常常會因治療藥物的非特異性生物分布而導致生物利用度低和嚴重的副作用。納米藥物由于可被動和主動靶向腫瘤而極具前景。特別地，刺激響應性納米藥物可以實現按需釋放藥物，這可以進一步提高治療藥物的生物利用度。可響應某些刺激并實現結構破壞的納米載體的設計是開發刺激響應性納米藥物的常用方法。多種pH和谷胱甘肽響應性納米載體已被開發并用于抗腫瘤藥物遞送。然而，由于腫瘤細胞與正常細胞之間的細胞內環境差異有限（酸性內體/溶酶體和高谷胱甘肽濃度），pH和谷胱甘肽響應性納米載體的選擇性仍然受到限制。

近年來，含有活性氧（ROS）敏感化學鍵的響應性納米藥物備受關注。由于正常細胞中的ROS水平相對較低，因此ROS響應型納米藥物具有更高的選擇性。此外，ROS還可以用作治療劑以增強化學療法的治療功效，實現聯合治療。已有多種產生ROS的策略被用于腫瘤治療，例如光動力療法（PDT），化學動力療法和聲動力療法。其中，PDT采用光激發光敏劑產生單線態氧殺傷癌細胞，是一種局部治療策略。將PDT和ROS觸發的藥物釋放的組合已被證明具有抗腫瘤應用潛力。

【成果簡介】

具有光動力療法和活性氧（ROS）觸發的藥物釋放能力的納米藥物有望用于癌癥治療。然而，在觸發藥物釋放過程中，大多數基于ROS響應性納米載體的納米藥物在藥物釋放過程中需要嚴重的消耗ROS，導致聯合治療效果不佳。新加坡國立大學陳小元、NIH Wang Zhantong、福州大學林立森提出了一種光動力學-化學動力學級聯策略，用于設計藥物遞送納米系統。通過兩親性聚乙二醇-聚亞油酸和PEG-HPPH-Fe的自組裝制備負載阿霉素的ROS響應聚合物囊泡（DOX-RPS）。 RPS可以通過被動靶向作用將藥物有效地遞送至腫瘤部位。在激光照射下，光敏劑HPPH可以有效生成ROS，進而引起亞油酸鏈的原位氧化和隨后的RPS結構破壞，從而觸發藥物釋放。有趣的是，在HPPH-Fe的催化下，ROS將通過化學動力學過程從亞油酸過氧化物中再生。因此，可以在沒有ROS過度消耗的情況下實現ROS觸發的藥物釋放。體外和體內結果證實了ROS的產生，觸發了藥物釋放行為以及DOX-RPS的有效抗腫瘤作用。這種光動力-化學動力級聯策略為增強聯合療法提供了一種有前途的方法。該成果以題為“Photodynamic-Chemodynamic Cascade Reactions for efficient Drug Delivery and Enhanced Combination Therapy”發表在Adv. Sci.上。

【圖文導讀】

圖1.通過光動力-化學動力級聯反應進行藥物遞送和化學-ROS聯合治療的DOX-RPS的示意圖

a）納米DOX-RPS通過被動靶向積累到腫瘤組織中 b）激光照射后，HPPH通過光動力反應生成ROS c）ROS進一步將亞油酸氧化成LAP d）產生的LAP分子改變RPS的結構，從而使藥物釋放 e）在HPPH-Fe的存在下，ROS通過類Fenton反應再生

圖2.物理性質表征

a）DOX-RPS的粒徑和TEM圖像（插圖） b）DOX-RPS和DOX-NRPS的膠體穩定性（n = 3） c）HPPH，DOX，DOX-RPS和DOX-NRPS的吸收光譜 d）在有或沒有激光照射的情況下，在存在RPS1的情況下，SOSG的FL光譜 e）激光觸發LAP生成的機理 f）有或沒有激光照射的RPS1的1H NMR光譜

圖3.光物理性質表征

a）在沒有或沒有激光照射時間的情況下，DOX-RPS的體外DOX釋放曲線 b）在沒有或沒有激光照射時間的情況下，DOX-NRPS的體外DOX釋放曲線 c）在有或沒有Fe2+的RPS1或激光預輻照的RPS1存在下，TMB的吸收光譜（5分鐘） d）激光預輻照的RPS1對TMB氧化的比較 e）在有或沒有Fe2+的情況下，在存在NRPS1或激光預輻照NRPS1（5分鐘）的情況下，TMB的吸收光譜 f）激光預輻照NRPS1對TMB氧化的比較

圖4.體外細胞實驗

a）用DCFDA和RPS1孵育的U87MG細胞的FCM分析，然后進行激光照射 b）用DCFH-DA和激光預輻照的RPS1孵育的U87MG細胞的FCM分析 c）在有或沒有激光照射的情況下，不同樣品處理過的U87MG細胞的共聚焦熒光圖像 d）不同樣品處理過的U87MG細胞孵育48 h的存活率

圖5.體內成像

a）靜脈注射⁸⁹Zr標記的DOX-RPS后的U87MG荷瘤小鼠的PET圖像 b）注射后不同時間點心臟和肝臟中⁸⁹Zr標記的DOX-RPS的分布 c）注射后1、4、24、48和72 h攝取⁸⁹Zr標記的DOX-RPS的腫瘤 d）注射后72 h腫瘤和主要器官的生物分布

圖6.活體治療

a）不同處理后小鼠的腫瘤生長曲線 b）治療結束時的相對腫瘤體積和腫瘤生長抑制率（IRG） c）小鼠的生存曲線 d）治療期間小鼠體重的變化 e）不同治療后腫瘤組織的H＆E分析

【小結】

這篇文章開發了DOX和HPPH共同負載的納米藥物，用于化學光動力聯合癌癥治療。DOX-RPS可以通過被動靶向效應有效地積聚在腫瘤組織中，并對施加在腫瘤部位的激光輻射產生反應。由光動力效應產生的ROS將亞油酸氧化成LAP，并引起囊泡的通透性和結構穩定性變化，從而導致ROS觸發藥物釋放。此外，可以通過HPPH-Fe催化的類Fenton反應從LAP再生ROS。因此，通過光動力-化學動力級聯反應可以避免在觸發藥物釋放過程中消耗過多的ROS。體外和體內結果證實了DOX-RPS的ROS生成和再生，觸發的藥物釋放行為以及有效的抗癌作用。這項研究為納米藥物的設計提供了一種有前途的策略，以實現增強的化學-光動力聯合療法。

文獻鏈接：Photodynamic-Chemodynamic Cascade Reactions for efficient Drug Delivery and Enhanced Combination Therapy. Adv. Sci., 2021, DOI:10.1002/advs.202002927

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