MIT大牛趙選賀最新Nature子刊：仿生藤壺可實現秒級的止血密封！

【背景介紹】

盡管現代醫學技術發展迅速，但出血（尤其是大出血）仍然時刻威脅著人類的健康和生命。傳統的止血材料是通過強化加速血液凝固來實現止血作用的，但這類材料無法應對大面積創傷或者自身凝血功能障礙（如血友病）的癥狀。針對這一挑戰，研究人員開發了一系列新型粘合劑用以粘合密封生物組織。然而，目前已有的組織粘合劑不僅粘附力不夠理想，還常常需要依賴光照和外部壓力等外部作用，加大了操作的復雜性。

因此，更適應生物醫學應用的組織粘合劑還有待進一步開發設計。在自然界中，藤壺與貽貝類似，也能在潮濕無損表面展現超強的附著能力。這一特性源自于藤壺膠，其由富含脂質的基質和粘附蛋白組成，基質首先通過排斥水和污染物來清潔粘附表面，而粘附蛋白則在隨后與表面形成交聯而產生強大的粘附力。

【成果簡介】

麻省理工學院的趙選賀、Hyunwoo Yuk（同時也是共同第一作者）以及梅奧診所的Christoph S. Nabzdyk（共同通訊作者）等人報道了一種新型粘合劑的設計、粘附機制和性能。這一粘合劑可以不受凝血速率的限制，在15秒內對組織進行止血粘附。研究受到藤壺膠的啟發，設計了一種可排斥血液的疏水油性基質。這一基質材料包含了嵌入式的微顆粒，可在輕微壓力作用下與組織表面進行共價交聯。研究表明，這一基質材料可持續消溶數周時間、承受巨大的壓力（大約為350毫米汞柱的豬主動脈壓力）、并制造較高的韌性（界面韌性可達150–300 J m^?2）和強度（剪切和拉伸強度分別為40–70 kPa和30–50 kPa）、在離體實驗和活體實驗中都表現出了超越商用止血劑的性能。Jingjing Wu為共同第一作者，研究成果以題為“Rapid and coagulation-independent haemostatic sealing by a paste inspired by barnacle glue”發布在國際著名期刊Nature Biomedical Engineering上。

【圖文解讀】

圖一、藤壺膠仿生的粘合劑的設計及其機制

（a）藤壺粘附在鯨的表面；

（b,c）藤壺膠的成分和粘附機制：藤壺膠中富含脂質的基質通過排斥水和污染物來清潔待粘附表面（b）、粘附蛋白能夠與待粘附表面交聯并形成強大的粘附作用（c）；

（d）由生物黏附微顆粒和疏水油性基質構成的藤壺膠仿生粘合劑的設計；

（e,f）整合了排斥血液（e）以及交聯形成止血密封（f）的排斥-交聯機制；

（g-i）藤壺膠仿生粘合劑施加在血液覆蓋的豬主動脈上（g），再利用明膠涂覆的玻璃基質進行按壓（h），最后形成了止血組織密封（i）。

圖二、基質材料的作用

（a）撕扯測試的過程和步驟示意圖；

（b-d）分別對由生物粘附性微顆粒、硅油、生物粘附性微顆粒/甘油或者生物粘附性微顆粒/硅油密封的組織在空氣（b）、DMEM（c）或者肝素化豬血（d）中進行撕扯力測試；

（e）藤壺膠仿生粘合劑的配置以及相應的總表面能；

（f）撕扯力與施加壓力的關系。

圖三、粘附性能

（a）血液覆蓋的密封豬皮膚上的界面韌性和施壓時間的關系；

（b）血液覆蓋的密封豬皮膚上的界面韌性和儲存時間的關系；

（c-e）血液覆蓋的密封豬皮膚上的界面韌性（c）、剪切強度（d）和拉伸強度（e）與商用產品的比較；

（f-h）由血液、粘液或者胃液覆蓋的密封組織的界面韌性（f）、剪切強度（g）和拉伸強度（h）。

圖四、體外和體內生物相容性

（a）大鼠心肌細胞的細胞毒性；

（b,c）利用FDA批準的粘合劑CoSeal和藤壺膠仿生粘合劑進行皮下植入后一天（b）和2周（c）的組織切片；

（d）炎癥程度的評估；

（e-h）利用FDA批準的粘合劑CoSeal（e,g）和藤壺膠仿生粘合劑（f,h）進行皮下植入后一天（e,f）和2周（g,h）的免疫熒光圖像；

（i-l）利用FDA批準的粘合劑CoSeal和藤壺膠仿生粘合劑進行皮下植入后一天（i）、3天（j）、1周（k）和2周（l）的免疫熒光圖像的歸一化強度分析。

圖五、對鼠的肝臟進行活體止血密封

（a）藤壺膠仿生粘合劑對流血大鼠肝臟進行活體止血密封；

（b）藤壺膠仿生粘合劑止血密封2周后剝離的肝臟；

（c,d）大鼠肝臟凝血時間（c）和血流失情況（d）；

（e）受傷以及止血密封后的肝臟組織切片；

（f,g）受傷以及止血密封后的肝臟T細胞（f）和巨噬細胞（g）免疫熒光圖像；

（h,i）T細胞（h）和巨噬細胞（i）免疫熒光圖像的歸一化熒光強度。

圖六、對鼠的心臟進行活體止血密封

（a）藤壺膠仿生粘合劑對流血大鼠心臟進行活體快速止血密封；

（b）藤壺膠仿生粘合劑止血密封2周后剝離的心臟；

（c,d）大鼠心臟凝血時間（c）和血流失情況（d）；

（e）受傷前、受傷后以及止血密封后的心室血壓和心率；

（f,g）受傷心臟在止血密封后（f）以及兩周后的組織切片（g）。

圖七、對豬的肝臟進行活體止血密封

（a）TachoSil無法實現對豬肝傷口的止血密封；

（b）藤壺膠仿生粘合劑對受傷豬肝進行快速止血密封；

（c,d）豬肝凝血時間（c）和血流失情況（d）；

（e）貼片止血劑對流血組織進行止血密封；

（f）利用TachoSil進行止血的肝臟的組織切片；

（g）藤壺膠仿生粘合劑對流血組織進行止血密封；

（h）藤壺膠仿生粘合劑對肝臟組織進行止血密封的組織切片。

【小結】

綜上所述，研究報道了一種藤壺膠仿生的粘合劑，可利用生物學仿生機制來實現不受凝血限制的組織止血密封。這一粘合劑結合了排斥血液的疏水油性基質和生物粘附性微顆粒，可實現快速強大的止血組織密封功能。完善的體外、體內實驗表明，該粘合劑的生物相容性與FDA批準的商用止血劑相當，同時該粘合劑又具有長期可降解性（大概12周），而止血密封性能又能超越商用材料。然而，作者也意識到進一步的研究需要提供臨床實驗證據，以此來推進該粘合劑的發展。

文獻鏈接：Rapid and coagulation-independent haemostatic sealing by a paste inspired by barnacle glue, Nature Biomedical Engineering, 2021, DOI: 10.1038/s41551-021-00769-y.