南開大學趙東兵Nature Chemistry ：針對不同氮雜雜環的擴環策略

第一作者：李瑞瑞

通訊作者：趙東兵

通訊單位：南開大學

DOI：https://doi.org/10.1038/s41557-021-00746-7

背景

發展新型的N-雜環化合物合成策略是有機合成中的一個重要課題。形成大的N-雜環的擴環方法通常涉及到應變氮雜環與π鍵的環加成反應。然而，在某些情況下，由于難以控制特定π-鍵合成子的區域選擇性和可及性，這些方案受到了一些限制。

研究的問題

在這里，本文報道了一種通用的擴環策略的發展，它包括三元氮雜雜環和三元環酮和四元環酮之間通過協同雙金屬催化的形式交叉二聚化。這兩個不同應變環的形式交叉二聚是有效的和可擴展的，并且提供了一種直接和廣泛適用的方法來組裝不同的N-雜環，如3-苯并酮、二氫吡啶酮和尿嘧啶，這些都是許多藥物和生物活性化合物中的通用單元。初步的機理研究表明，在反應過程中，應變環酮的C-C鍵首先被Pd0基團裂解。

圖1|重要的N-雜環的例子和本文的反應設計。

圖a：由3-苯并氮卓、吡啶酮和尿嘧啶衍生的天然產品和藥物。

圖b：眾所周知的通過應變氮雜環與π鍵的環加成反應合成N-雜環的擴環策略。

圖c：提出了通過兩個不同應變環的形式交叉二聚化來傳遞更大的N-雜環的擴環策略。

圖d：本文的研究是通過三元氮雜雜環與三元或四元環酮的形式交叉二聚合成N-雜環。

圖2|合成程序。

圖a：用本方法得到的交叉二聚產物3aa通過去保護和隨后的還原可以很容易地轉化為NMDA拮抗劑9a。相反，8a和9a以前的產率分別為29%和3.6%。

圖b：(R)-SKF 38393的關鍵中間體(R)-9b的合成：通過1R和2L的交叉二聚，以及隨后的去保護和還原反應進行合成，而(R)-9b以前是以18%的產率分七步得到的。

圖c：通過1R和2L的交叉二聚和去保護來正式合成上市藥物伊夫拉定，在本文中以49%的總收率提供關鍵部分8C。而8C以前是以39%的產率分五步合成的。

圖d：用該方法合成了H3受體拮抗劑GSK189254的關鍵中間體8D。在此之前，8d是通過線性四步反應合成的。

圖3|機理學研究。

圖a：提出了1a和2a交叉二聚的兩條途徑。

圖b：氮雜環丁烷四元配合物[Pd]-1a的C-N鍵斷裂合成過程。

圖c：苯環丁烯酮2a經C-C裂解制備五元環[Pd]-2a的過程。

圖d：[Pd]-1a和苯環丁烯酮2a的化學計量實驗過程。

圖e：[Pd]-2a和氮雜環丙啶1a的化學計量實驗過程。

圖f：在MAD(0.5?當量)存在下，以10?mol%[Pd]-2a為催化劑，和L1(10?mol%)在60?°C的CH3CN中進行1a和2a的反應。

圖g：室溫下不含路易斯酸的[Pd]-2a和氮雜環丙啶1a的化學計量實驗。

圖4|DFT計算。計算了1a與2a的形式交叉二聚反應中兩條可能路徑(路徑A：青線；路徑B：灰線)的自由能分布。

結語

綜上所述，本文描述了一種綜合實用且有趣的擴環策略，該策略通過將應變釋放驅動的氧化C-C鍵斷裂和C-N鍵斷裂纏繞在一起，可以將兩個不同的應變環交叉二聚化，從而為以立體專一性的方式合成N-雜環開辟了一個實質性的化學空間。協同雙金屬催化劑的使用是轉化成功的關鍵，其中Lewis酸起到了關鍵作用，促進了羰基單元上陰離子酰胺基團的C-C鍵斷裂和親核加成。該方法使得3-苯并氮雜環酮、二氫吡啶酮和尿嘧啶的模塊化和強健合成成為可能，這些都是許多藥物和生物活性化合物中的通用單元。這個過程揭示了一個一般的N-雜環合成策略，包括三元氮雜雜環和三元和四元環酮之間的形式交叉二聚化。通過過渡金屬催化的兩種不同環狀化合物的形式交叉二聚反應，這種擴環方法有望為復雜分子的合成開辟新的逆向合成途徑。

本文由SSC供稿。