Sci. Adv.: 非人類靈長類動物使用可電離的低分子量聚合物納米顆粒的內皮siRNA傳遞

【引言】

健康的內皮細胞對于重要的生理功能是必不可少的，包括止血、免疫反應、組織生長和血管調節。然而，功能不全的內皮是許多疾病的標志，包括周圍血管疾病、中風、高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、器官衰竭、某些類型的感染和癌癥。對于這些疾病中的許多有效的以內皮細胞為中心的治療方法可以改善患者的病況。其中一種方法就是RNA干擾(RNAi)，一種使用小干擾RNA (siRNA)的技術。RNAi可用于抑制內皮中異常基因的表達。然而，要充分發揮這類干預的治療潛力，首先必須確保siRNA的優先輸送到內皮細胞。盡管最近的一些報告顯示了納米顆粒的發展狀況，且納米顆粒能夠在非人類靈長類動物和人體內系統注射siRNA，但是這些納米顆粒主要將siRNA傳遞給肝細胞和骨髓細胞，而不是內皮細胞。故而，一種納米粒子系統能夠在全身用藥之后，能在多個非人類靈長類器官(肺臟、心臟、腎臟和視網膜)的內皮細胞中獲得選擇性的siRNA是一個好的研究方向。

【成果簡介】

近日，美國的戴維·h·科赫綜合癌癥研究所的Piotr S. Kowalski教授和Joshua C. Doloff教授（共同通訊作者）等報道了通過將低分子、可形成納米顆粒的可電離聚合物7C1傳遞給小干擾RNA (siRNA)，實現了非人類靈長類動物內皮細胞有效的基因沉默。在每公斤動物靜脈注射1 mg siRNA后，7C1納米顆粒遞送Tie2 siRNA導致肺內皮中Tie2 mRNA的水平下降了大約80%。在心臟、視網膜、腎臟、胰腺和骨骼中也發現了Tie2 mRNA的顯著下降。治療前后血液化學及肝功能分析均顯示蛋白及酶濃度均在正常參考值范圍內。此外，在控制了sirna特異性作用后，血清中炎癥細胞因子濃度沒有顯著增加。同樣，在對非人類靈長類組織進行組織學檢查后，沒有發現任何嚴重的病變或明顯的潛在病理。這項研究是首次使用全身用藥的siRNA納米顆粒在多個非人靈長類動物器官中證實內皮基因沉默，并強調了這種方法在治療人類疾病方面的潛力。研究成果以題為“Endothelial siRNA delivery in nonhuman primates using ionizable low–molecular weight polymeric nanoparticles”發布在國際著名期刊Sci. Adv.上。

【圖文導讀】

圖一、7C1的描述及在非人靈長類動物體內療效

?（a） 7C1 siRNA納米顆粒的示意圖；

（b） 定量基因2.0法測定7C1-Tie2 siRNA納米顆粒靜脈注射后48 h，非人類靈長類組織Tie2 mRNA水平為1 mg/kg；

（c） CD31⁺(內皮細胞)中Tie2⁺的百分比。

圖二、7C1 siRNA治療前后的非人類靈長類動物血液化學和肝功能數據?

圖三、7C1 siRNA納米顆粒處理后非人類靈長類動物血清中炎癥細胞因子濃度的變化?

（a） Tie2 siRNA治療后，不同時間點的情況；

（b） 用Luc控制siRNA治療。

圖四、非人類靈長類組織中的一個子集的代表性的后治療組織學圖像?

【小結】

在非人類靈長類動物的早期的轉化研究表明，由可電離的低分子量聚合物7C1和siRNAs制成的納米顆粒可以誘導多器官內皮中的RNAi。最大數量的基因敲除在肺和心臟被觀察到，這與以前的嚙齒動物研究很一致。此外，在視網膜、腎臟、胰腺和骨骼的脈管系統中發現了有效的基因敲除，有可能為這些器官和組織創造新的以血管為中心的、基于RNA的治療方法。此外，在1 mg/kg的劑量下，在肝臟內皮細胞中沒有觀察到有統計學意義的敲除，有助于避免肝相關的靶外效應。此外，在這些研究過程中沒有發現急性毒性的跡象,且此次研究提供了新的證據，證明使用全身用藥的siRNA納米顆粒，在大型非人靈長類動物中，有內皮基因沉默現象。

文獻鏈接：Endothelial siRNA delivery in nonhuman primates using ionizable low–molecular weight polymeric nanoparticles（Sci. Adv., 2018, DOI: 10.1126/sciadv.aar8409）

本文由材料人生物材料組小胖紙編譯。

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