Adv. Mater. 封面: 新型納米藥物在腫瘤內氧化還原/酶雙重響應釋放NO實現特異性、高效低毒癌癥治療

【引言】

由于常規的化學治療試劑存在非特異性分布、生物利用度差、血液清除快速和生理環境中溶解性差的缺點，因此藥物學家致力于研究在體內代謝無活性的共價合物前體藥物，通過主要存在于癌細胞中的一些特定酶或外加催化劑的作用以釋放藥物活性成分。前體藥物是一種能夠在特定環境下釋放生物活性組分的藥物，已被廣泛應用于抗腫瘤藥物的研究中。一氧化氮（NO）也是其中一種，在高濃度時能夠有效地抑制腫瘤細胞生長、引起細胞凋亡，從而表現出抗腫瘤活性，因此，能夠在腫瘤組織中特異性釋放NO的前體藥物具有巨大的研究和應用價值。然而，目前的NO前藥仍然存在易被快速清除、過早降解和毒副作用大的缺點。而納米藥物的腫瘤靶向遞送和腫瘤內刺激性藥物釋放被認為在解決這些問題方面具有很大的潛力。因此，利用腫瘤微環境與正常組織在pH值、酶、氧化還原電勢等方面存在的差異，設計具有刺激響應釋放藥物特性的智能納米藥物已成為目前研究的熱點。

【成果簡介】

近日，華東理工大學的李永生教授和中國藥科大學的黃張建教授（共同通訊作者）等報道了一種新型的以含有二硫鍵的有機-無機雜化納米膠束PDHNs為載體的納米藥物（QM-NPQ @ PDHNs），通過包載具有酶響應的新型NO前藥NPQ，使得QM-NPQ @ PDHNs具有氧化還原/酶雙重響應釋放NO。該納米藥物很好的避免NO提前釋放，提高NO前藥在血液循環中的生理穩定性；腫瘤細胞中過量表達的谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽轉移酶GSTπ可以激活NPQ釋放NO，以實現特異性殺傷腫瘤細胞，不影響體內的正常器官，從而實現高效、低毒的癌癥治療。此項研究展示了具有腫瘤內氧化還原/酶雙重響應釋放NO的納米藥物用于腫瘤特異性和高效治療癌癥的范例。研究成果以題為“Dual Intratumoral Redox/Enzyme -Responsive NO-Releasing Nanomedicine for the Specifc, High-Effcacy, and Low-Toxic Cancer Therapy”發布在國際著名期刊Adv. Mater.上。

本文第一作者為華東理工大學的賈曉博博士。

【圖文導讀】

圖一、QM-NPQ@PDHNs的制備和作用機制?

（a） QM-NPQ @ PDHNs的制備示意圖；

（b） NPQ 和QM-2的化學結構；

（c） HCC胞內過表達的GSH和GSTπ作用下QM-NPQ@PDHNs的治療機制。

圖二、QM-NPQ @ PDHNs的理化表征?

（a） PDHNs的TEM圖；

（b） PDHNs的元素映射圖像；

（c） QM-NPQ@PDHNs的吸收光譜和熒光光譜；

（d） 不同濃度的GSH在水和PBS中PDHNs的DLS；

（e-f） PDHNs在10×10-3M GSH的PBS中孵育1d和7d的TEM；

（g）硝酸鹽/亞硝酸鹽測定QM-NPQ@PDHNs（40×10^-6 M NPQ）在體外響應不同濃度的GSTπ和10×10^-3 M GSH在含有5％DMSO的PBS中NO的釋放。

圖三、QM-NPQ @ PDHNs的細胞實驗?

（a） NPQ、NPQ@PDHNs和QM-NPQ@PDHNs分別與SMMC-7721、Bel-7402和LO2細胞孵育6 h后細胞流式分析；

（b） NPQ和QM-NPQ@PDHNs孵育的SMMC-7721細胞中NO-DAF衍生熒光強度和QM-2熒光強度隨時間變化曲線；

（c） 不同時間的NPQ、NPQ@PDHNs和QM-NPQ@PDHNs對SMMC-7721、Bel-7402和LO2細胞的IC50值；

（d） QM-NPQ@PDHNs孵育SMMC-7721細胞6 h后的CLSM圖。

圖四、QM-NPQ @ PDHNs的小鼠體內熒光成像?

（a） 靜脈注射QM-NPQ@PDHNs 24 h后(注射劑量為10 mg/kg的NPQ)荷瘤小鼠的3D熒光圖像；

（b） 靜脈注射QM-NPQ@PDHNs 24 h（從上到下：心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟和腫瘤）的器官離體熒光圖像；

（c） QM-NPQ@PDHNs在注射后24 h處死小鼠的腫瘤和內臟器官的總熒光強度和平均熒光強度。

圖五、QM-NPQ @ PDHNs的小鼠體內實驗?

（a） 靜脈注射QM-NPQ @ PDHNs的血液循環曲線和血液中的熒光強度；

（b） ln（I₆₁₀）-T關系從血液循環曲線靜脈注射QM-NPQ @ PDHNs的消除率曲線；

（c） 靜脈注射20 mg/kg NPQ的NPQ和QM-NPQ @ PDHNs后平均收縮壓（ΔMSBP）的變化；

（d） NPQ和QM-NPQ @ PDHNs處理21 d后從動物切除所得腫瘤；

（e） 五組、每組八只小鼠的腫瘤塊，每個柱狀圖代表平均值±S.D；

（f） 接種SMMC-7721細胞的裸鼠的腫瘤體積的變化（每2 d測量和計算一次）；

（g） 每2 d測量裸鼠體重的變化。

【小結】

研究了含有二硫鍵的有機-無機的雜化膠束(PDHNs)中包載新型NO-前藥NPQ和AIE gen QM-2，成功制備了具有腫瘤內GSH、GSTπ和氧化還原雙響應釋放NO的新型納米藥物。制備的QM-NPQ @ PDHNs具有良好的被動腫瘤靶向能力，因此包載的NPQ被有效地運送到腫瘤組織處，而腫瘤處過表達的GSH誘導二硫鍵的裂解釋放NPQ。在腫瘤部位高濃度的GSTπ和GSH催化NPQ釋放大量NO以殺死腫瘤細胞。與游離NPQ藥物相比，QM-NPQ@ PDHNs納米藥物表現出良好的選擇性殺死腫瘤細胞，并且顯著減輕了對正常組織的毒副作用。 這種具有氧化還原/酶雙重響應的納米藥物提供了一種新的方法來改善抗腫瘤效果和安全治療癌癥的化療藥物。

文獻鏈接：Dual Intratumoral Redox/Enzyme-Responsive NO-Releasing Nanomedicine for the Specifc, High-Effcacy, and Low-Toxic Cancer Therapy（Adv. Mater., 2018, DOI: 10.1002/adma.201704490）

【作者簡介】

李永生教授：2010年入選教育部新世紀優秀人才支持計劃、2011年入選上海市曙光學者計劃。現擔任華東理工大學國際合作與交流處處長，曾擔任華東理工大學材料學院副院長，負責學院研究生教育工作。已在國內外SCI學術刊物發表論文近70篇，他人引用1800余次，其中以第一或通訊作者J. Am. Chem. Soc., Nano Letters, Adv. Mater., Adv. Funct. Mater., Biomaterials 等雜志上發表論文近50篇、單篇最高引用200余次。 研究方向為納米材料與無機功能材料。

主要研究領域包括: 1、新型結構納米與多孔復合材料的制備與形貌控制。 2、核-殼結構納米功能材料的制備及在癌癥的診斷、藥物的靶向傳輸與治療等生物醫藥方面的應用研究。3、環境友好催化與能源生產用催化材料。

黃張建教授： 2012年底作為海外人才引進，于中國藥科大學新藥研究中心工作。近年在藥物化學及相關領域雜志上發表SCI科研論文40余篇，其中藥物化學領域一區雜志Journal of Medicinal Chemistry有13篇。申請發明專利5項，授權3項。主持三項國家自然科學基，江蘇省杰出青年基金，入選2013年度教育部“新世紀優秀人才支持計劃”，2014年榮獲17屆中國藥學會-施維雅青年藥物化學獎，入選2014年江蘇省“雙創計劃”團隊核心成員，入選2016年江蘇省“333工程”第三層次培養對象。以主要負責人主持研發的兩個抗腦缺血候選新藥已實現成果轉化，深入的臨床前研究正在進行中。

主要研究方向：1、一氧化氮（NO）供體藥物。2、 抗缺血性腦卒中的創新藥物研究。3、生物正交化學及其在藥學研究中的應用。

本文由材料人生物材料組小胖紙編譯。

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