蘭州大學 魏華 Macromolecules: 含異相聚合物刷的環狀刷形聚合物的制備及其作為藥物載體的研究

【引言】

在過去的十年中，由于聚合物獨特的拓撲結構，致使以環狀聚合物及其衍生的聚合物為基礎并實際研究而出現了新的材料。最近，含有密集接枝聚合物刷的環狀刷形聚合物（cb）由于能夠自組裝形成比具有相同分子量的瓶刷形聚合物（bb）更加穩定的單分子膠束，這一性能使其作為載體材料在藥物傳遞上具有重要的應用前景和研究價值。然而，與大量由均相聚合物刷構筑的環狀刷形聚合物的研究相比，具有異相聚合物刷的環狀刷形共聚物的制備和應用仍然未被探索，存在很多的挑戰。

【成果簡介】

近日，蘭州大學化學化工學院魏華教授（通訊作者）等人基于二元嵌段共聚物的環狀模板首次報道了含有異相聚合物刷的環狀刷形聚合物的合成，同時這一方法也為兩面形（Janus-type）共聚物的設計和合成提供了新思路。具體地，通過連續的原子轉移自由基聚合（ATRP）、極稀條件下分子內點擊化學的環化和開環聚合（ROP）的方法設計并合成了由異相兩親性寡聚聚乙二醇（OEG）和寡聚聚己內酯（OCL）聚合物刷組成的環狀刷形聚合物cb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)。同時還制備了具有相同組成的瓶刷形聚合物bb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)作為對照。有趣的是，環狀刷形聚合物在模擬細胞內酸性條件下（pH 5.0）表現出比瓶刷形聚合物更高的體外藥物累積釋放量，進而導致了比瓶刷形聚合物針對HeLa細胞更強的體外細胞毒性（更低的IC₅₀值）。因此，本文開發的含異相聚合物刷的環狀刷形聚合物為研究新型拓撲結構聚合物的組裝與其生物醫學應用提供了新的平臺。研究成果以題為“Fabrication of Cyclic Brush Copolymers with Heterogeneous Amphiphilic Polymer Brushes for Controlled Drug Release”發表在國際著名期刊Macromolecules上。

【圖文導讀】

圖一、具有異相兩親性聚合物刷的cb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)和bb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)的合成

圖二、聚合物的¹H NMR譜圖
（a）alkyne-P(OEGMA₂₅)-Br的氫譜；

（b）alkyne-P(OEGMA₂₅)-b-P(HEMA)₅的氫譜；

（c）c-P(OEGMA₂₅)-b-P(HEMA)₅的氫譜；

（d）cb-P(OEGMA₂₅)-b-P(HEMA-g-OCL₆)₅的氫譜。

圖三、分子量數據
（a） alkyne-P(OEGMA)₂₅-Br, alkyne-P(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA)₅-Br, alkyne-P(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA)₅-N₃, c-P(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA)₅以DMF為洗脫液的SEC洗脫痕跡；

（b） bb-P(OEGMA)₂₅-b-P-(HEMA-g-OCL₆)₅, cb-P(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA-g-OCL₆)₅, bb-P-(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA-g-OCL₃)₅, cb-P(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA-g-OCL₃)₅以DMF為洗脫液的SEC圖。

圖四、CMC的測定（λ_ex= 340 nm，[芘] = 2×10^-6 M）

圖五、聚合物濃度為0.25 mg / mL時水相中（a和c）bb₁和（b和d）cb₁膠束的粒度分布和TEM圖
圖六、聚合物濃度為0.25 mg / mL時水相中（a和c）bb₂和（b和d）cb₂膠束的粒度分布和TEM圖
圖七、在各種聚合物濃度下，(a) bb₂、(b) cb₂、(c)bb₁和(d) cb₁在水相中自組裝的膠束的平均尺寸

圖八、在37 ℃的不同條件下，cb₂和bb₂的載藥膠束的體外藥物釋放曲線

圖九、通過流式細胞儀在HeLa細胞系中DOX，負載DOX的cb₂和bb₂膠束的平均熒光強度的定量測量

圖十、載有DOX的bb₂和cb₂膠束在HeLa細胞中的體外細胞毒性

【小結】

研究并首次報道了通過ATRP、分子內點擊化學環化和ROP合成方法的聯用制備了由異相兩親性寡聚聚乙二醇（OEG）和寡聚聚己內酯（OCL）聚合物刷組成的環狀刷形聚合物cb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)。雖然MALDI-TOF MS的反復測量未能成功地表征cb共聚物中可能存在的bb雜質，但二者作為藥物載體體外性能的研究表明制備得到的cb共聚物具有比bb對照顯著提高的藥物負載量和體外細胞毒性。這一結果證實了聚合物拓撲結構對其性能的巨大影響，以及制備得到的cb具有高的純度。以上結果表明含異相聚合物刷的環狀刷形聚合物為研究新型拓撲結構聚合物的組裝與其生物醫學應用提供了新的平臺。下一步研究將集中在通過MALDI-TOF MS分析具有較低分子量的cb共聚物的結構，以及制備刺激響應性cb共聚物并研究其環境敏感性的組裝與解組裝行為。

文獻鏈接：Fabrication of Cyclic Brush Copolymers with Heterogeneous Amphiphilic Polymer Brushes for Controlled Drug Release（Macromolecules, 2018, DOI: 10.1021/acs.macromol.8b00950）

通訊作者簡介

魏華博士，分別于2004年6月和2009年6月在武漢大學化學與分子科學學院獲理學學士和博士學位。曾獲三星獎學金，寶鋼優秀學生特等獎學金（全國每年50名），2010年湖北省優秀博士論文以及2011年全國百篇優秀博士論文提名獎等榮譽。博士畢業后于2010年2月和2011年9月分別在悉尼大學化學與生物分子工程系和美國西雅圖華盛頓大學生物工程系從事博士后研究。2014年9月全職回到蘭州大學化學化工學院工作。2015年5月入選第六批青年千人。現主持國家自然科學基金青年基金和面上項目各一項。已在設計和制備功能性生物高分子，特別是環境敏感性聚合物藥物和基因載體材料，以及材料的體外細胞實驗和體內動物實驗等方面積累了豐富的研究經驗。以第一作者和通訊作者已在國際主流期刊包括Prog. Polym. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., 等上正式發表論文70余篇，其中第一作者和通訊作者論文43篇，論文總被他引2000余次，六篇第一作者論文他引次數超過100，第一作者論文單篇最高他引431次，H指數23。在高分子領域最權威的綜述性期刊Prog. Polym. Sci.（IF 25.766）上發表兩篇綜述；發表在Angew. Chem. Int. Ed.（2013, 52, 5377-5381.）上的論文被選為Very Important Paper。2014年9月獨立工作至今，以蘭州大學為第一單位和通訊作者在高分子領域國際一流和主流期刊包括Macromolecules, ACS Macro Lett., Biomacromolecules, Polym. Chem.等上正式發表論文21篇，其中應邀撰寫兩篇綜述（Wei H.* et al. Biomater. Sci., 2015, 3, 1050-1060；J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 2016, 54, 1447-1458.）；發表在J. Mater. Chem. B（2017, 5, 4443-4454.）上的論文入選Journal of Materials Chemistry B Emerging Investigators 2017；發表在Macromol. Rapid Commun.（2018, 39, 1700744.）和Macromol. Chem. Phys.（2018, 219, 1800061.）上的論文分別作為期刊封底和封面文章推薦報道。

課題組文章匯總

1. Zuo C, Dai XY, Zhao SJ, Liu XN, Ding SL, Ma LW, Liu MZ, Wei H*. Fabrication of dual-redox responsive supramolecular copolymers using a reducible β-cyclodextran-ferrocene double-head unit. ACS Macro Lett. 2016, 5, 873-878.

2. Zhang XL, Zhang MK, Wang MQ, Peng H, Hua Q, Ma LW, Wang BY, Wei H*. Facile fabrication of HCPT-backboned amphiphilic polyprodrug with precisely tailored drug loading content for controlled release. Bioconjugate Chem. 2018, 29, 2239-2247.

3. Zheng LP, Zhang XL, Wang YF, Liu FJ, Peng JL, Zhao XZ, Yang HR, Ma LW, Wang BY, Chang C, Wei H*. Fabrication of acidic pH-cleavable polymer for anticancer drug delivery using a dual functional monomer. Biomacromolecules, 2018, 19, 3874-3882.

4. Wang YF, Wei H*, Zheng LP, Wu ZZ, Zhang XL, Zhang XS. One-pot synthesis of dual-responsive hyperbranched polymeric prodrugs using an all-in-one chain transfer monomer. ACS Macro Lett. 2018, 7, 1203-1207. (Selected as Front Cover)

5. Tu XY, Meng C, Wang YF, Ma LW, Wang BY, He JL, Ni PH, Ji XL, Liu MZ, Wei H*. Fabrication of thermo-sensitive cyclic brush copolymer with enhanced therapeutic efficacy for anticancer drug delivery. Macromol. Rapid Commun. 2018, 39, 1700744. (Selected as Back Cover)

6. Wang YF, Wu ZZ, Ma ZW, Tu XY, Zhao SJ, Wang BY, Ma LW, Wei H*. Promotion of micelle stability using cyclic hydrophilic moiety. Polym. Chem. 2018, 9, 2569-2573.

7. Liu FJ, Zhao XZ, Zhang XL, Peng JL, Yang HR, Zhang XS, Deng KC, Ma LW, Chang C, Wei H*. Fabrication of theranostic amphiphilic conjugated bottlebrush copolymers with alternating heterografts for cell imaging and anticancer drug delivery. Polym. Chem. 2018, DOI: 10.1039/C8PY01221K.

8. Liu Z, Huang YP, Zhang XL, Tu XY, Wang MQ, Ma LW, Wang BY, He JL, Ni PH. Wei H*. Fabrication of cyclic brush copolymers with heterogeneous amphiphilic polymer brushes for controlled drug release. Macromolecules 2018, DOI: 10.1021/acs.macromol.8b00950.

9. Zhou XF, Chang C, Zhou Y, Sun L, Xiang H, Zhao SJ, Ma LW, Zheng GH, Liu MZ, Wei H*. A comparison study to investigate the effect of the drug-loading site on its delivey efficacy using double hydrophilic block copolymer-based prodrugs. J. Mater. Chem. B 2017, 5, 4443-4454. (Selected as Journal of Materials Chemistry B Emerging Investigators 2017 and Back Cover)

10. Zuo C, Peng JL, Cong Y, Dai XY, Zhang XL, Zhao SJ, Zhang XS, Ma LW, Wang BY, Wei H*. Fabrication of supramolecular star-shaped amphiphilic copolymers for ROS-triggered drug release. J. Colloid Interface Sci. 2018, 514, 122-131.

11. Wang MQ, Zhang XL, Peng H, Zhang MK, Zhang XS, Liu Z, Ma LW, Wei H*. Optimization of amphiphilic mmiktoarm star copolymers for anti-cancer drug delivery. ACS Biomater. Sci. Eng. 2018, 4, 2903-2910.

12. Wang MQ, Wang YF, Zhao SJ, Zhang XL, Wei H*. Fabrication of reduction-responsive star-shaped amphiphilic block copolymers with click coupling-generated block junctions toward enhanced therapeutic efficacy. Macromol. Chem. Phys. 2018, 219, 1800061. (Selected as Front Cover)

本文由材料人生物&高分子組小胖紙編譯。

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