長春應化所 Chem: 利用中性粒細胞膜定向生物正交合成靶向炎癥的手性藥物

【文章亮點】

1、手性的MSN-Pd催化劑用于體內ATH的生物正交反應。

2、中性粒細胞膜使得該納米催化劑具有靶向炎癥的能力。

3、利用手性模型藥物-布洛芬，通過靶向性ATH合成來減輕炎癥。

【背景簡介】

研究發現，藥物的全身性給藥經常受到靶標的選擇性有限和潛在的脫靶導致毒性的困擾。因此，藥物的隨機分布、快速失活、不良的藥代動力學、過早的清除等都會降低治療效果。目前，將惰性前藥在所需部位原位轉化為生物活性物質是一種增強治療效果和減輕不良反應的有效方法。如今，生物正交化學是一種很有前景的前藥活化策略，并且已證明幾種類型的過渡金屬催化的反應在復雜生物環境中是可行和有效的。其中，通過磁性靶向、EPR效應、精確注射等方法，在特定細胞器、細胞和器官中實現了前藥活化的靶向生物正交催化。眾所周知，手性是生命的基本特征。手性藥物的對映體作用影響所有相關的藥理和毒理學過程（酶結合、代謝等）。因此，同一藥物的兩種對映異構體在發病機理、治療和副作用方面可能有所不同。然而，到目前為止，幾乎沒有報道通過生物正交反應在生物體內直接合成手性的藥物。

【成果簡介】

基于此，中科院長春應用化學研究所的曲曉剛研究員（通訊作者）等人報道了他們利用甲酸鈉作為生物相容性的還原劑，構建了用于不對稱轉移氫化（ATH）反應的手性改性Pd催化劑（MSN-Pd）。通過結合ATH反應和中性粒細胞膜的趨化性，對手性Pd催化劑進行改良形成了用中性細胞膜包裹的MSN-Pd/CD@Neu催化劑，利用該催化劑實現了活細胞中炎癥部位原位選擇性合成手性藥物。作為概念的驗證，作者通過靶向ATH反應原位合成了手性模型藥物-布洛芬，以減輕作為體內模型的小鼠腳爪中的炎癥反應。與對照相比，中性粒細胞膜包裹的手性Pd催化劑在抗炎作用中同時具有靶向炎癥的能力和對映選擇性。總之，該研究可以為靶向性前藥活化中的生物正交催化提供新思路。研究成果以題為“Neutrophil-Membrane-Directed Bioorthogonal Synthesis of Inflammation-Targeting Chiral Drugs”發表在國際著名期刊Chem上。

【圖文解讀】

圖一、MSN-Pd/CD@Neu的制備及細胞內催化的示意圖
（A）手性催化劑MSN-Pd/CD@Neu的制備示意圖；

（B）在活性生物體中，中性粒細胞膜為導向的ATH用于手性IBU的原位合成以減輕炎癥反應。

圖二、MSN-Pd/CD@Neu的表征
（A-C）MSN、MSN-Pd和MSN-Pd/CD@Neu的TEM圖像；

（D）MSN-Pd/CD@Neu的暗場TEM圖以及Si、Pd和P的元素映射；

（E）MSN-Pd、MSN-Pd/CD和MSN-Pd/CD@Neu的粒徑尺寸 ；

（F）MSN-Pd、MSN-Pd CD和MSN-Pd/CD@Neu的Zeta電位。

圖三、手性修飾的MSN-Pd催化劑促進ATH反應
（A）利用甲酸鈉（HCOONa）作為氫供體，合成手性HAA；

（B）通過MSN-Pd/CD催化的反應物AA和產物HAA的1H NMR譜圖；

（C）標準消旋體HAA、R-產物和S-產物的甲酯的HPLC色譜圖，后兩個分別由MSN-Pd/CN和MSN-Pd/CD催化。

圖四、甲酸鈉作為氫供體胞內合成手性IBU以緩解LPS誘導的炎癥
（A）手性修飾的MSN-Pd催化在RAW264.7細胞中合成IBU示意圖；

（B）通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒定量PGE2水平；

（C）炎癥模擬細胞中的細胞內ROS成像；

（D）從流式細胞儀定量DCFH-DA的歸一化熒光強度；

（E）MTT分析細胞的存活率。

圖五、MSN-Pd/CD@Neu在炎癥細胞聚集并催化ATH反應減輕炎癥
（A）與FITC標記的Ly-6G/Ly-6C和PE標記的CD11b抗體共染色的LPS激活的中性粒細胞純度的流式細胞儀分析；

（B）未活化的中性粒細胞、活化的中性粒細胞和用PE標記的CD11b抗體染色的MSN-Pd/CD@Neu的平均熒光強度；

（C）與未激活或LPS激活的RAW264.7細胞孵育的MSN-Pd/CD、MSN-Pd/CD@Neu和MSN-Pd/CD@RBC的細胞內Pd水平；

（D）PGE2等級。

圖六、MSN-Pd/CD@Neu與甲酸鈉的體內抗炎癥效果
（A）LPS引起的小鼠發炎爪子的ROS成像；

（B）ROS探針DCFH-DA的相應熒光強度的標準化；

（C）PGE2等級；

（D）小鼠發炎爪子的H＆E染色圖像。

【小結】

綜上所述，作者提出了利用生物正交化學對中性粒細胞定向ATH反應進行靶向位點原位選擇性合成手性藥物的新策略。首先，作者設計和構建了手性改性的MSN-Pd催化劑，該催化劑能夠以高轉化率和對映選擇性催化細胞內ATH反應。接著，作者在發炎的細胞中合成了手性藥物IBU，阻止過度產生炎癥因子PGE2，從而維持氧化還原穩態，并改善細胞存活率。手性MSN-Pd催化劑在抗炎作用中表現出對映選擇性。為了選擇性地增加目標部位的藥物濃度并減少脫靶效應，作者進一步利用中性粒細胞膜包裹了MSN-Pd催化劑，從而通過靶向的ATH反應，原位合成S-IBU能夠減輕小鼠爪子的炎癥反應。總之，該工作可能會提供針對性的生物正交化學與手性藥物合成的新思路。

文獻鏈接：Neutrophil-Membrane-Directed Bioorthogonal Synthesis of Inflammation-Targeting Chiral Drugs. (Chem, 2020, DOI: https://doi.org/10.1016/j.chempr.2020.06.002)

本文由CQR編譯。

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