武漢大學Nature Catalysis：位點選擇性胺化反應構建三級烷基烯丙胺

【導讀】

?烷基烯丙胺是一種具有獨特生物和藥理活性的基本亞結構，在抗真菌藥物中廣為人知，其合成引起了合成化學家、藥劑師和材料科學家的廣泛關注。催化烯丙基C-H氨基是合成烯丙基胺最有效、原子經濟的途徑之一。同時由于烷基烯丙胺廣泛用于合成農用化學品和藥物的各種結構單元，人們對使用常見的化學原料（烯烴和胺）開發烷基烯丙胺的通用和直接路線越來越感興趣。然而，這種偶聯反應的例子仍然有限，通過精確的站點控制來實現這一目標更具挑戰性。

【成果掠影】

近日，武漢大學化學與分子科學學院高等研究院 (IAS)雷愛文教授和戚孝天教授報告了光催化劑和鈷肟協同催化的位點選擇性胺化構建三級烷基烯丙胺，從而消除了對氧化劑的需求。該方法兼容于廣泛烯烴，并且可以擴展到萜烯的位點和非對映選擇性胺化。相關成果以“Site-selective amination towards tertiary aliphatic allylamines”發表在Nature Catalysis上。高研院博士后王盛淳和博士研究生高一鳴為共同第一作者，武漢大學雷愛文教授和戚孝天教授為論文的共同通訊作者。

【核心創新點】

通過鈷肟催化劑的氫原子攫取能力(HAT)，解決位點選擇性難以控制的難題；在過程中同時釋放氫氣，避免烯丙胺合成中底物預活化步驟以及當量氧化劑的使用，使得原子經濟性顯著提高。

【數據概況】

圖 1：烷基烯丙胺合成中的挑戰與該策略

a：技術現狀:烯烴分子間烯丙基胺化的代表性合成方法。EWG：吸電子集團。b：理想路線：烯烴與烷基胺通過放氫氣氧化偶聯獲得烷基烯丙胺。c：自由基烯丙基功能化方法的說明。d：通過鈷肟促進的HAT與二級烷基烯丙胺的位點選擇性胺化。

圖 2：烯烴底物拓展：不同烯丙位選擇性比較

a，一級與三級烯丙位C-H鍵同時存在，僅斷裂一級烯丙位C-H鍵。b，一級與二級烯丙位C-H鍵同時存在，優先斷裂一級烯丙位C-H鍵。反應條件：胺(0.2?mmol)、烯烴(0.5?ml或1.2?mmol)、[Ir(dFCF₃ppy)₂dtbpy)]PF₆(1?mol%)和Co-I(2.5?mol%)在甲苯(6?ml)中的溶液在N₂下攪拌并在25°C下用3?W藍色LED照射9?h。

圖 3：取代烯烴的附加范圍和限制。

反應條件:胺(0.2mmol)，未活化烯烴(0.5 ml)或芳基烯烴(1.2 mmol)， [Ir(dFCF₃ppy)₂dtbpy)]PF₆?(1 mol%)和Co-I (2.5 mol%)的甲苯(6 ml)溶液在N₂下攪拌，并用3 W藍色LED在25℃下照射9小時。

圖 4：烷基烯丙胺的適用范圍。

反應條件:胺(0.2 mmol)、烯烴(0.5 ml)、銥催化劑(1 mol%)和Co-I (2.5 mol%)的甲苯(6 ml)溶液在N₂下攪拌，然后用3 W藍色LED在25℃下照射9小時。

圖 5：烯烴當量和鈷肟的影響。

a，胺化產率與烯烴當量的關系，所有產率均由氣相色譜法測定。以CH₄為內標測定H₂產率。b、ARCs的兩種可能轉化路線：去質子化和烯烴胺化。c, HAT對不同鈷肟的選擇性。反應條件:嗎啉 (0.2 mmol)，烯烴(0.5 ml)， [Ir(dFCF3ppy)2dtbpy)]PF6 (1 mol%)和鈷肟(2.5 mol%)的甲苯(6 ml)溶液在N₂下攪拌，用3 W藍色led在25℃下照射9小時

圖 6：機理研究和DFT計算。

a，鈷的XAFS。b，EPR實驗。c，DFT計算。所有能量均在 M06/6-311?+?G(d,p)–SDD/SMD(toluene)//B3LYP-D3(BJ)/6-31?G(d)–LANL2DZ理論水平下計算。 XANES：近邊緣結構的歸一化X射線吸收。 EXAFS：傅里葉變換擴展X射線吸收精細結構。DMPO：5,5-二甲基-1-吡咯啉 N-氧化物。 DMPO-C：碳自由基加成后的DMPO衍生物。

圖 7：應用和策略擴展。

a，在農藥合成中的應用。b，遠程C-H去飽和策略實現天然萜烯的位點和非對映選擇性胺化。 ^a胺化條件：胺(0.2?mmol)、2-甲基丙烯(1?ml, 2.4?M 的THF溶液)、[Ir(dFCF₃ppy)₂dtbpy)] PF₆?(1?mol%) 和 Co-I (2.5?mol%) 在將脫氣的甲苯(6?ml)在 N₂下攪拌，并在25?°C下用3?W藍色LED照射9?h。^b遠程去飽和條件：使用胺 (0.2?mmol)、蒎烯 (1?ml, 6.6?mmol, 33?當量)、[Ir(dFCF₃ppy)₂dtbpy)]PF₆ (1?mol%) 和Co-IV(5?mol%) 的溶液)。

【成果啟示】

總言之本文實現了烷基烯丙胺的精確合成，利用氮自由基陽離子對烯烴的反馬氏加成和鈷肟催化的HAT過程，可以使烷基胺和烯烴直接偶聯，并產生H₂。這一過程的特點是選擇性烯烴轉位，與其他烯丙基C-H鍵官能團化相比，該策略具有不同尋常的偏好，鈷肟HAT促進了位阻更小的烯丙基C-H鍵優先斷裂。這種方法解決了未激活烯烴與烷基烯丙胺合成的長期挑戰，并為烯烴烯丙位選擇性轉化提供了新思想。

參考文獻：Wang, S., Gao, Y., Liu, Z. et al. Site-selective amination towards tertiary aliphatic allylamines. Nat.?Catal. 5, 642–651 (2022). https://doi.org/10.1038/s41929-022-00818-y

1.團隊介紹；

雷愛文教授深耕綠色氧化偶聯十五載，以發展綠色和可持續發展的現代有機合成化學作為核心思想，提出了一種無犧牲性氧化劑實現脫氫反應的通用策略：放氫氣氧化交叉偶聯，此策略摒棄了傳統方法中當量氧化劑的使用，避免了從原料到產物轉化過程中氧化劑的干擾。利用綠色電能驅動化學反應，該策略可應用于大規模綠氫制備、有機膦與硫化學品等高值化工品的高效生產。放氫氣氧化交叉偶聯為傳統化學品的合成提供一條綠色途徑，也為綠色能源轉化提供了新的應用策略。迄今為止發表論文450余篇，在JACS(32篇)、ACIE(48篇)、Nature Catal. (2篇)、Nat. Commun.?(16篇)、Chem(2)?、Chem. Rev.(4篇)、Chem. Soc. Rev.(3篇)、Acc. Chem. Res.(2篇)等影響因子大于12 的雜志上發表研究論文130余篇，總被引用超29000余次，H 因子為96。2016-2022年連續入選Thomson Reuters和Elsevier的全球“高被引科學家”。

2.團隊在該領域的工作匯總

團隊利用光/電賦能綠色物質轉化，實現了多種高值化合物的合成，取得了系列重要科學進展，可以參考團隊綜述：Electrochemical Oxidative Cross-Coupling with Hydrogen Evolution Reactions （Acc. Chem. Res. 2019, 52, 12, 3309–3324）；Recent Advances in Oxidative R¹-H/R²-H Cross-Coupling with Hydrogen Evolution via Photo-/Electrochemistry （Chem. Rev. 2019, 119, 12, 6769–6787）；Recent advances in electrochemical oxidative cross-coupling with hydrogen evolution involving radicals （Chem. Soc. Rev., 2021,50, 10058-10086）.

3.相關優質文獻推薦；

最近十天，連發四文（Nature?Catalysis, JACS, ACIE 及?Nature?Communications）

7月21日光電協同催化JACS：

Electrophotochemical Ce-Catalyzed Ring-Opening Functionalization of Cycloalkanols under Redox-Neutral Condition: Scope and Mechanism.?

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.2c05520

7月26日電化學物質轉化ACIE：

Synthesis of Cyclopentene Derivatives via Electrochemically Induced Intermolecular Selective (3+2) Annulation

文章鏈接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202207059

7月30日電化學物質轉化Nature?Communications

1,2-Amino oxygenation of alkenes with hydrogen evolution reaction

文章鏈接https://www.nature.com/articles/s41467-022-32084-8