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【導讀】

真核生物中的脫氧核糖核酸包裹在組蛋白八聚體周圍形成核小體（nucleosomes），其是染色質的基本單位。組蛋白H4的N端與附近的核小體相互作用，在高階染色質結構的形成和異染色質沉默中起著重要作用。酵母中的NuA4及其在哺乳動物細胞中的同源物Tip60復合體是催化H4乙酰化的關鍵酶，而H4乙酰化反過來又調節染色質包裝，并在轉錄激活和DNA修復中發揮作用。NuA4包含13個?亞單位，其中Esa1是乙酰化反應的催化亞單位，Tra1是與多種轉錄激活劑或轉錄因子結合，以招募NuA4進行靶向基因激活的支架亞單位。Esa1與Epl1、Yng2和Eaf6相互作用形成Piccolo亞復合物，通過基于位置的機制在核小體的背景下實現選擇性H4乙酰化（H4-Ac）。Tra1是另一種轉錄輔激活物HAT復合物SAGA共有的共同亞單位，SAGA催化核小體上的H3乙酰化。雖然NuA4復合物具有基本重要性，但是目前可用的結構分辨率很低，HAT復合物如何與核小體底物相互作用尚不清楚。

【成果掠影】

在2022年10月5日，清華大學陳柱成教授和李雪明副教授（共同通訊作者）等人報道了釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）NuA4與核小體結合的冷凍電鏡（cryo-electron microscopy）結構。NuA4由兩個主要模塊組成:催化組蛋白乙酰轉移酶(HAT)模塊和轉錄激活物結合(TRA)模塊。核小體主要與HAT模塊結合，位于TRA模塊的多基表面附近，這對NuA4的最佳活性非常重要。攜帶上游激活序列的核小體連接子DNA朝向Tra1亞基的保守轉錄激活子結合表面，表明NuA4作為轉錄共激活子的潛在機制。HAT模塊通過H2A-H2B酸性貼片和核小體DNA識別核小體的盤面，將Esa1的催化口袋投射到H4的n端尾部，支持其在H4選擇性乙酰化中的功能。總之，該研究結果表明了NuA4是如何組裝的，并為核小體識別和HAT的轉錄共激活提供了機制見解。研究成果以題為“Structure of the NuA4 acetyltransferase complex bound to the nucleosome”發布在國際著名期刊Nature上。

【數據概覽】

圖一、結合核小體的NuA4復合物的總體結構?2022 Springer Nature Limited

圖二、TRA模塊的結構?2022 Springer Nature Limited

圖三、與核小體結合的HAT模塊的結構?2022 Springer Nature Limited

【成果啟示】

總之，該發現通過多種元素的協同，包括TRA模塊的ABS和PBS以及DFL和HAT模塊的精氨酸錨。PBS和ABS直接或間接地與連接體DNA相互作用，并將核小體招募到TRA模塊的邊緣，以便緊密連接的HAT模塊與核小體的盤面結合，從而產生H4尾部的選擇性乙酰化。此外，組蛋白尾部結合結構域，如Yng2的PHD結構域和Yaf9的YEATS結構域，在核小體周圍空間排列，允許NuA4讀取組蛋白修飾信號。NuA4兩個主要模塊的相對取向顯示出很大程度的可塑性，然而，這可能提供了對不同轉錄激活物和染色質線索的反應所需的適應性。除酵母NuA4的Eaf5外，所有亞單位都保存在人類細胞的Tip60復合體中，表明該結構為人類Tip60提供了一個良好的模型。

文獻鏈接：Structure of the NuA4 acetyltransferase complex bound to the nucleosome. Nature, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-05303-x.

本文由材料人CQR編譯。

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