南佛羅里達大學蔡健峰團隊和中南大學徐海團隊JACS：新型右旋螺旋多肽的研究進展

【引言】

人工合成的新型生物模擬結構可以用來模擬多肽和蛋白的高級結構和功能，而且具備有顯著提高的抗蛋白降解能力及無窮盡的結構修飾多樣化的優點，但是它們的設計和合成極具挑戰性。基于多肽骨架的螺旋模擬結構在生物材料、催化和藥物設計中尤為特別，它們可以跟蛋白、細胞膜等多種靶點結合。到目前為止，已經有包括 β-peptides, peptoids, β-peptoids, oligoureas, azapeptides, α-aminoisobutyric acid foldamers, oligoproline, 和aromatic amide foldamers等人工合成的螺旋結構在文獻中報道，與之相關的分子自組裝和分子識別以及藥物活性分子開發等應用也相繼報道。但是，基于不同類型骨架的螺旋結構不盡相同，加上基于D和L型的二級結構很難被準確預測，因此，開發具有新型結構的人工合成生物模擬物骨架仍然非常重要。

【成果介紹】

南佛羅里達大學的蔡健峰教授研究團隊與中南大學化學化工學院徐海副教授研究團隊開展合作，在新型生物模擬物骨架開發上取得突破，他們合成了一系列新的多肽聚合物，通過高分辨X-射線單晶衍射方法確定了其二級結構，表明這類多肽的結構更加類似于生物體內的π-helix。相關研究結果以“Right-Handed Helical Foldamers Consisting of de novo D- AApeptides”為題，發表在化學類頂級期刊JACS（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139 (21), pp 7363–7369，IF=13.038）上，該工作主要由南佛羅里達大學博士后滕鵬、博士生馬寧、Darrell Cole Cerrato、佘峰宇、Timothy Odom和中南大學2016級碩士生汪翔等共同完成，蔡健峰教授與徐海副教授共同擔任通訊作者。

α-peptides和 2:1 α/D-sulfono-γ-AA peptides等結構示意圖。圖片來源：JACS

【本文亮點】

AApeptide是一個新興的合成類多肽結構，研究者已經證明基于AApeptide的化合物具有潛在的生物材料和醫藥應用，但是，迄今為止，所有已報道的該類結構都是從天然L構型多肽為起點合成制備的，最終得到L-AApeptide骨架化合物。與之絕對構型相反的D-AApeptide骨架還從未見報道，更不用提基于D-AApeptide的多肽二級結構。作者合成了一系列基于L-氨基酸和D-AApeptide（2:1比例）的混合低聚物，首次通過X-射線單晶衍射證實了該類多類聚合物的二級螺旋結構，并通過二維核磁、圓二色譜法以及理論計算對其分子層面的結構進行了深入研究。他們的成果為該類新型多肽的更高級結構和應用打下了堅實的基礎。

【圖文導讀】

作者合成了6個多肽，從中得到了4個多肽的單晶結構。圖1展示了長度不同的三個合成肽低聚物的X-射線單晶結構。令人信服的是，化合物1僅具有相當于14個肽鍵的長度，也可以采取非常規則的螺旋結構。三個化合物都可以通過非常有序的16?16?14?分子內氫鍵來穩定其二級螺旋結構，其中包括兩類分子內氫鍵，以圖2中的多肽3為例，分別包括α-氨基酸上的N-H和四個基團之前的α-氨基酸上的C=O原子（A類型16-氫鍵），α-氨基酸上的N-H和四個基團之前的D-sulfono-γ-AA上的C=O原子（B類型16-氫鍵），以及D-sulfono-γ-AA上的N-H原子和四個基團之后的D-sulfono-γ-AA上的C=O原子（14-氫鍵），氫鍵的長度為2.1 ?，作者將這類右旋螺旋體命名為4.516?14 helix。4.516?14 helix的側鏈堆積比傳統的α-helix和310 helix相對疏松，但是比π-helix的側鏈堆積更加緊密。通過對比氫鍵包含原子數目、螺旋頂點的距離以及螺旋結構的半徑，作者認為4.516?14 helix的結構與π-helix的結構更加相似，可以作為一種π-helix的模擬物進而應用在新的藥物活性分子和生物材料以及生物催化領域。

圖1. 化合物1、3和4的X-射線單晶結構圖。圖片來源：JACS

圖2. 化合物3的分子內氫鍵示意圖。圖片來源：JACS

作者又利用分子動態模擬技術考察了液態中這類合成多肽的穩定性。如圖3所示，重原子均方根偏差（heavy atom root-mean-square deviation，RMSD）結果表明，這類多肽聚合物在300K（27℃）下在乙腈溶液中采取絕大多數的穩定螺旋構型，這跟固態種的單晶構型結構非常相似。

圖3. 溶液中化合物3的分子動態模擬。圖片來源：JACS

【展望】

該論文在人工合成生物模擬物骨架領域又進行了一次突破，為右旋螺旋多肽模擬物的研究打下了堅實的基礎。相信在不久之后，各種該類新型多肽的更高級結構將陸續被科研工作者們合成和檢測應用。

文獻鏈接： Right-Handed Helical Foldamers Consisting of de novo D- AApeptides（ J. Am. Chem. Soc., 2017,DOI: 10.1021/jacs.7b03007）

材料人生物材料組Allen編輯整理。

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